[發明專利]吉西他濱衍生物

在審

• 申請號: 201680011920.0
• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN107295800A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 智林
• 申請（專利權）人: 配體藥物公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;A61K31/7068;A61P35/00;A61P31/12;A61P31/16;A61P31/18;A61P31/20
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 安琪,張曉威

相關申請的交叉引用

本申請要求于2015年4月28日提交的標題為“核苷酸化合物及其用途”的美國臨時申請第62/154041號和于2015年2月25日提交的標題為“核苷酸化合物及其用途”的美國臨時申請第62/120789號的優先權，其全部內容整體援引加入。

技術領域

本發明公開了藥學和化學領域的組合物和方法。一些公開的實施方案涉及核苷酸化合物、藥物組合物及其制備方法和使用方法。在一些實施方案中，這樣的核苷酸化合物是有用的抗病毒和抗代謝劑。

發明背景

提供下列背景描述以幫助理解本發明，但不承認其是(或描述)本發明的現有技術。

核苷/核苷酸及其衍生物化合物已廣泛用作抗病毒和抗代謝治療劑以治療諸如HIV、HCV和HBV的病毒性疾病及實體腫瘤。盡管在具有改善的治療活性和藥代動力學性質的新一代基于核苷(酸)的藥物的領域中有顯著進步，但仍然需要新的藥劑來對抗耐藥性和遺傳異質性。

發明概述

本發明描述了新的吉西他濱衍生物的核苷和核苷酸化合物(諸如磷酸酯和氨基磷酸酯)，其制備及其用途。一些實施方案涉及前藥用于治療病毒性疾病和各種癌的用途，所述病毒性疾病和各種癌包括但不限于肝炎、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、HIV、HPV、非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤和其他類型的腫瘤。

一些實施方案涉及式I的化合物或其立體異構體或互變異構體或藥學上可接受的鹽：

其中：

R¹是鹵素、氫同位素或任選被取代的C₁-C₆烷基；

R²選自OR⁵和NR⁵R⁶；

R³選自H、任選被取代的C₁-C₆烷基、任選被取代的C₁-C₆雜烷基、和任選被取代的C₁-C₆烷酰基；

R⁴選自H、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯，和

或者R³和R⁴可任選地連接；

R⁵選自H、氘、任選被取代的C₁-C₈烷基、任選被取代的C₁-C₈烷酰基、任選被取代的芳?；腿芜x被取代的雜芳?；?；

R⁶選自氘、任選被取代的C₁-C₈烷酰基、任選被取代的芳?；腿芜x被取代的雜芳?；换蛘弋擱¹是氘時，R⁶是H；

R⁷是苯基或萘基；

R⁸和R⁹獨立地是C₁-C₆烷基；

R¹⁰選自H、任選被取代的C₁-C₈烷基、任選被取代的C₁-C₈烷酰基、任選被取代的芳?；腿芜x被取代的雜芳?；?；

R¹¹和R¹²是氘；或者R¹¹是氘且R¹²是氫；或者R¹²是氘且R¹¹是氫。

在一些實施方案中，所述化合物選自：

和其立體異構體或藥學上可接受的鹽。

一些實施方案涉及治療疾病、病癥或病況的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的任意上述化合物。

在一些實施方案中，所述疾病是病毒性疾病。

在一些實施方案中，所述疾病是某些類型的癌癥。

一些實施方案還包括向有此需要的個體給藥有效量的至少一種另外的治療劑。

在一些實施方案中，所述個體是哺乳動物。

在一些實施方案中，所述個體是人類。

一些實施方案涉及在細胞中抑制病毒或腫瘤復制的方法，其包括使所述細胞與任意上述化合物接觸。

在一些實施方案中，所述細胞是體內的。

在一些實施方案中，所述細胞是離體的。

在一些實施方案中，所述細胞是哺乳動物的。