[發明專利]一種包含含有鹽酸坦索羅辛的緩釋顆粒的口服藥物制劑

在審

• 申請號: 201680010455.9
• 申請日: 2016-02-16
• 公開（公告）號: CN107249569A
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發明（設計）人: 金炯序;崔榮根;趙正賢;金唇哲;金用鎰;樸宰賢;禹鐘守
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/38;A61K47/34;A61K9/16;A61K31/18;A61P13/08;A61P13/00
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所11410
• 代理人: 石寶忠

技術領域

本發明涉及一種包含緩釋顆粒的口服藥物制劑，該緩釋顆粒包括鹽酸坦索羅辛，并且更具體地，涉及一種具有穩定功效和改善的患者依從性的包含緩釋顆粒的口服藥物制劑及其制備方法，該緩釋顆粒包括鹽酸坦索羅辛。

背景技術

鹽酸坦索羅辛是一種α-腎上腺素能受體選擇性阻斷劑，已知選擇性地作用于泌尿生殖器官以導致尿膀胱和前列腺周圍的平滑肌的松弛，從而在改善排尿率和良性前列腺肥大癥狀方面具有高藥物功效和較少的副作用。

鹽酸坦索羅辛具有90％以上的相對高的生物利用度，并且具有在正常成年人中約9至13小時的半衰期和在良性前列腺肥大患者中約14至15小時的相對長的半衰期。因此，鹽酸坦索羅辛不需要制備為具有延長釋放約12至24小時或更長時間的緩釋制劑，并且作為緩釋制劑可以維持足夠高濃度24小時，延長釋放僅約6個小時。

作為白色結晶性粉末的鹽酸坦索羅辛在約230℃的溫度下可分解，具有輕微的水溶性的物理化學特性。由于鹽酸坦索羅辛的水溶性，需要仔細控制鹽酸坦索羅辛的釋放速率以緩釋。

專利文件1公開了一種制備坦索羅辛緩釋制劑的方法，該方法包括制備包括腸釋放控制劑的顆粒以及用顆粒填充膠囊。然而，這種腸釋放控制劑的使用可能抑制溶解腸物質的腸液中的活性成分的恒定釋放，并且可能難以根據pH變化或胃腸道中食物的存在表示恒定釋放。

專利文件2公開了一種含有鹽酸坦索羅辛緩釋顆粒劑的膠囊制劑，包括鹽酸坦索羅辛、聚醋酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素和造粒材料。膠囊制劑使用pH無關的聚醋酸乙烯酯和羥丙基甲基纖維素，因此可以確?；钚猿煞值暮愣ㄡ尫牛还躳H變化或胃腸道中食物的存在。然而，專利文件2僅舉例說明了膠囊制劑中相對于0.2mg坦索羅辛包括約150mg以上的顆粒，即相對于約1重量份的鹽酸坦索羅辛包括約750重量份以上的最終顆粒。換句話說，包括單位劑量的坦索羅辛的單個單位劑型的膠囊尺寸對于患者而言可能太大以致不容易服用。

目前市售可得的鹽酸坦索羅辛膠囊，包括相對于0.4mg鹽酸坦索羅辛也包括約330mg顆粒，因此具有大的膠囊尺寸，因此患者可能也不容易服用。

此外，專利文獻2的膠囊制劑和目前可用的鹽酸坦索羅辛膠囊制劑的顆粒球形度小，因此活性成分溶解率的偏差大。

[現有技術文件]

[專利文獻]

US 4772475

WO 2005/077420 A1

發明內容

技術問題

本發明提供一種包含含有鹽酸坦索羅辛的緩釋顆粒的口服藥物制劑，由于顆粒的球形度高，因此活性成分的溶解偏差降低，并且因最終制劑尺寸減小而改善了患者的藥物依從性。

本發明提供一種制備包含含有鹽酸坦索羅辛的緩釋顆粒的口服藥物制劑的方法。

問題的解決方案

根據本發明的一個方面，提供包含含有鹽酸坦索羅辛的緩釋顆粒的口服藥物制劑，

其中，相對于1重量份的鹽酸坦索羅辛，所述緩釋顆粒包含約10重量份至約300重量份的聚醋酸乙烯酯、約5重量份至約250重量份的羥丙基甲基纖維素和約1重量份至約450重量份的稀釋劑，并且緩釋顆粒相對于1重量份的鹽酸坦索羅辛的重量比為約360至495重量份。

根據本發明的另一方面，提供一種制備上述口服藥物制劑的方法，該方法包括：

相對于1重量份的鹽酸坦索羅辛，將約10重量份至約300重量份的聚醋酸乙烯酯、約5重量份至約250重量份的羥丙基甲基纖維素和約1重量份至約450重量份的稀釋劑的混合物混合并研磨以形成顆粒；以及

將形成的顆粒用滾圓機以約600rpm至約800rpm的旋轉速度滾圓約15至約35分鐘，以獲得球形緩釋顆粒。

發明的有益效果

根據本發明的一個或多個實施方式，與常規的鹽酸坦索羅辛制劑相比，口服藥物制劑的顆粒與活性成分的重量比可以更小為約一半，因此與常規制劑相比，包括相同單位劑量的活性成分的最終單個單位劑型的尺寸顯著減小，從而改善了患者的藥物依從性。