[發明專利]乳酸脫氫酶抑制劑以及含有該抑制劑的抗癲癇劑

有效

• 申請號: 201680009294.1
• 申請日: 2016-02-09
• 公開（公告）號: CN107249583B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 井上剛;佐田渚
• 申請（專利權）人: 國立大學法人岡山大學
• 主分類號: A61K31/36
• 分類號: A61K31/36;A61P25/08;A61P43/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 溫劍;金明花

本發明提供能夠抑制現有的抗癲癇藥無法治療的難治性癲癇的乳酸脫氫酶抑制劑、以及含有該抑制劑的抗癲癇劑。本發明的乳酸脫氫酶抑制劑含有式(III)所示的化合物、即含有異黃樟素或含有具有異黃樟素作為母核結構的化合物，本發明的抗癲癇劑將這些化合物作為有效成分。

技術領域

本發明涉及以異黃樟素(日文：イソサフロール)(或其衍生物)為有效成分的乳酸脫氫酶抑制劑以及抗癲癇劑。

背景技術

癲癇是腦的電活動的過度興奮而導致的神經疾病，通過特定的腦波(癲癇腦波)來診斷。其患病率高達總人口的約1％。癲癇治療法以藥物治療為主，在臨床上使用20種以上的癲癇治療藥(非專利文獻1)。但是，已知的是這些現有的癲癇治療藥對約三成的癲癇患者是無效的。在這種背景下，目前需要針對現有的藥無法治療的“難治性癲癇”的治療藥。

癲癇是過度的神經電興奮導致的，其治療藥也主要是針對抑制電活動的分子。具體而言，是離子通道、突觸受體、神經遞質轉運體(非專利文獻2)。另一方面，已知在臨床上，針對這些現有的藥無法治療的癲癇患者的一部分，稱作生酮飲食療法的“飲食治療法”是有效的(非專利文獻3)。最近，生酮飲食的抗癲癇機理逐步明確(非專利文獻4～6)。即，如果是對能量代謝路徑產生作用的藥，則有望作為難治性癲癇的治療藥。

抗癲癇藥的一種為司替戊醇(日文：スチリペントール)(CAS:49763-96-4,4-二甲基-1-[(3,4-亞甲基二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇，參照下式(I))。司替戊醇最初作為腦疾病藥而被開發(專利文獻1)，之后明確其對作為難治性癲癇的一種的Dravet綜合征(小兒癲癇的一種)是有效的(非專利文獻7、8)。目前，商品名為ディアコミット的藥物作為Dravet綜合征的治療藥在歐洲(2007年認證)和日本(2012年認證)得到臨床使用。但是，雖然對Dravet綜合征有效，但是對除此以外的癲癇(特別是成人癲癇)，司替戊醇在臨床試驗中尚未成功(非專利文獻9)。

最近，有報告將司替戊醇作為乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase；LDH)的抑制劑(專利文獻2)。乳酸脫氫酶是指存在于“能量代謝路徑上”、使乳酸與丙酮酸相互轉換的“代謝酶”。乳酸脫氫酶抑制劑自身至今為止主要用作抗瘧疾藥開發(非專利文獻10、11)以及抗癌劑開發(非專利文獻12、13)。但是，并不清楚這些乳酸脫氫酶抑制劑是否具有抗癲癇作用。即，在現階段，司替戊醇是具有“乳酸脫氫酶抑制作用”的唯一的“抗癲癇劑”。

[化1]

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：美國專利第3910959號

專利文獻2：國際公開WO2014/115764

非專利文獻

非專利文獻1：Sirven等,Mayo Clin Proc 87:879-889,2012

非專利文獻2：Meldrum等,Neurotherapeutics 4:18-61,2007

非專利文獻3：Neal等,Lancet Neurol 7:500-506,2008

非專利文獻4：Ma等,J Neurosci 27:3618-3625,2007

非專利文獻5：Juge等,Neuron 68:99-112,2010

非專利文獻6：Masino等,J Clin Invest 121:2679-2683,2011

非專利文獻7：Perez等,Epilepsia 40:1618-1626,1999

非專利文獻8：Chiron等,Lancet 356:1638-1642,2000