[發明專利]評估毛細血管擴張性共濟失調的患者對糖皮質激素治療的反應的方法

有效

• 申請號: 201680009183.0
• 申請日: 2016-01-19
• 公開（公告）號: CN107532201B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 莫羅·馬尼亞尼;莎拉·比亞焦蒂;米歇爾·曼諾塔
• 申請（專利權）人: 愛瑞德勒股份有限公司
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

本發明涉及用于評估患有毛細血管擴張性共濟失調(A?T)的患者對糖皮質激素治療的反應的新方法。具體地，該方法提供了定性和/或定量地測定這種患者的血液中的由糖皮質激素(GC)誘導的非標準剪接所產生的ATM(毛細血管擴張性共濟失調突變)基因的mRNA變體表達的步驟。事實上，已經證實，mRNA變體表達存在于對GC治療陽性反應的患者的血液中。

技術領域

本發明涉及用于評估患有毛細血管擴張性共濟失調(A-T)的患者對糖皮質激素治療的反應的新方法。具體地，該方法提供了定性和/或定量地測定這種患者的血液中的由糖皮質激素(GC)誘導的非標準剪接所產生的ATM(毛細血管擴張性共濟失調突變)基因的mRNA變體表達的步驟。事實上，已經證實，mRNA變體表達存在于對GC治療陽性反應的患者的血液中。

背景技術

在過去幾年中，各種臨床試驗提供證據表明用糖皮質激素(GC)進行短期治療能夠改善A-T患者的神經癥狀，甚至可以改善一些受試者小腦萎縮的狀況[1-4]。不幸的是，這種改善僅僅是暫時性的，并且在停用GC口服治療后不久便消失；然而由于用類固醇長期治療帶來的危害可能會超過其帶來的益處，因此停用是必要的[5]。另一方面，通過紅細胞給予非常低劑量的GC可以降低類固醇毒性，而不損害它們的有效性[6-10]。因此，在2010年，建立了II期臨床研究，該研究設想了通過包埋在自體紅細胞中的地塞米松對A-T患者進行長期治療[11]。所提出的療法對神經癥狀產生了顯著改善，同時避免了已知的GC典型副作用的發作。最近，發明人依據對來自A-T患者的淋巴細胞的穩定的淋巴母細胞樣細胞系進行的體外實驗證實了合成的GC地塞米松(dexa)作用可能通過合成新的信使RNA(mRNA)分子而發揮作用，而該新的mRNA是通過對ATM基因(毛細血管擴張性共濟失調突變基因)的 mRNA前體的非標準剪接而產生的[14]。

經計算機研究，表明所產生的被發明人稱為ATMdexa1的轉錄物不是成為垃圾RNA，而是通過細胞機制被翻譯成新的“縮短”形式的ATM蛋白質，從而跳過存在于AT患者中位于編碼激酶和功能酶結構域的序列的上游的基因中的所有突變。在淋巴母細胞樣細胞系中有效地鑒定出這種命名為mini-ATM的蛋白質變體，并且該蛋白質變體被證實具有潛在活性。這些發現致使發明人假設，通過這種新的分子機制，dexa治療可以至少部分地恢復毛細血管擴張性共濟失調中的缺陷ATM蛋白質，令人驚奇的是，可以允許“跳過”大部分的迄今所描述的ATM基因的突變。

發明內容

本發明是基于以下的發現，即由糖皮質激素(GC)處理所誘導的非標準剪接產生的ATM 基因(毛細血管擴張性共濟失調突變基因)的mRNA變體的新轉錄物在從經受GC治療的A-T患者獲得的血液樣品中是可鑒定的，并且其存在與對治療處理的陽性反應相關。

因此，本專利申請的目的是用于定量或定性地分析ATM基因的mRNA變體的新方法，而該mRNA變體作為患者血液中的響應于糖皮質激素治療(如地塞米松)的生物標志物。事實上，本發明人證實，這種mRNA變體的表達存在于對GC治療陽性反應的患者血液中，尤其是在藥物封裝于紅細胞內時，但是這種mRNA變體的表達不存在于健康對照和未接受該藥物的患者中。

因此，本申請的目的是：

一種用于評估患有毛細血管擴張性共濟失調的患者對糖皮質激素治療的反應的新方法，該方法包括定性和/或定量地測定這種患者的血液中的基因ATM(毛細血管擴張性共濟失調突變基因)的mRNA變體表達的步驟，其中這種mRNA變體由糖皮質激素誘導的非標準剪接產生并且含有磷脂酰肌醇3激酶結構域，并且其中這種mRNA變體的可檢測的表達值表示對治療的陽性反應。

一種治療患有毛細血管擴張性共濟失調的患者的方法包括：

-向所述患者給予一定量的糖皮質激素，優選地塞米松的步驟；