[發(fā)明專利]用于治療肝功能受損和/或腎功能受損的受試者的疼痛的Cebranopadol

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680006851.4
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN107427493A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: E.克萊德艾特;A.克里斯托弗;R.富森;J.奧西希;R.博因帕里
• 申請（專利權(quán)）人: 格呂倫塔爾有限公司
• 主分類號: A61K31/407
• 分類號: A61K31/407;A61P29/00;A61P25/36
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 初明明,魯煒

本發(fā)明涉及Cebranopadol或其生理上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防肝功能受損和/或腎功能受損的受試者的疼痛和/或阿片類藥物依賴性。

患有中度至重度疼痛或阿片類藥物依賴性的受試者可能由于各種原因而具有肝功能受損和/或腎功能受損，所述原因例如遺傳傾向、后天性肝臟和/或腎臟疾病、或?yàn)橹委熈硪环N原發(fā)性病癥或疾病或相同的病癥或疾病而施用的藥物治療的副作用。例如，已知NSAID可引起腎損傷。

常規(guī)性進(jìn)行肝功能檢查并給出關(guān)于受試者的肝臟狀態(tài)的信息。肝的檢查結(jié)果可能與細(xì)胞完整性、功能性和連接至膽道的狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。這些檢查可以用來檢測肝疾病的存在、區(qū)分不同類型的肝臟病癥、衡量已知肝損傷的程度以及追蹤對治療的反應(yīng)。肝功能不全可使用眾多標(biāo)準(zhǔn)中的任意一種來量化，包括模型終末期肝病(MELD)評分、Child-Pugh評分或Conn評分。Child-Pugh評分采用兩個臨床特征（腦病和腹水）和三個基于實(shí)驗(yàn)室的參數(shù)（S-白蛋白、S-膽紅素和凝血酶原時間）。每一種測定以1-3分進(jìn)行評分，3分代表最嚴(yán)重的紊亂。全部五項(xiàng)得分加和，然后將肝功能分類成Child-Pugh A至C類。

同樣地，常規(guī)性進(jìn)行腎功能檢查并給出關(guān)于受試者的腎臟狀態(tài)的信息。腎衰竭是一種腎臟無法從血液充分過濾廢物的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。腎衰竭主要通過腎小球?yàn)V過率（GFR）的減少來確定，其是腎臟腎小球中過濾血液的速率。這通過尿產(chǎn)量的減少或缺少，或測定血液中廢物（例如，肌酸酐）來檢測。GFR可由血液中肌酸酐濃度、尿中肌酸酐濃度、和經(jīng)24小時收集的尿量來計(jì)算。然而，在臨床實(shí)踐中，根據(jù)各種公式，基于血清肌酸酐水平的肌酸酐清除率的估計(jì)通常被用于測定CFR（eGFR）。

目前中度至重度疼痛的治療通常包括施用鎮(zhèn)痛藥諸如阿片類藥物（例如，痛立定（Tilidine）、氧嗎啡酮（Oxymorphone））、三環(huán)類抗抑郁藥諸如阿米替林（Amitriptyline）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑諸如度洛西汀（Duloxetine）、抗驚厥藥諸如普瑞巴林（Pregabalin）、或?qū)儆谄渌惖乃幬铩Ｄ壳鞍⑵愃幬镆蕾囆缘闹委熗ǔ０ㄊ┯妹郎惩∕ethadone）或丁丙諾啡（Buprenorphine）。

然而，許多這些藥物不準(zhǔn)施用或不推薦用于肝功能受損或腎功能受損的受試者，或在治療期間至少需要特別注意和照顧。

肝臟在大多數(shù)藥物的藥物動力學(xué)中扮演重要角色。肝功能障礙可能不僅減少通過肝臟代謝或膽汁分泌消除的藥物血液/血漿清除率，而且它可影響血漿蛋白的結(jié)合，其進(jìn)而可影響分布和消除的過程。門體分流術(shù)，常見于晚期肝硬化，可顯著降低在口服施用后高提取藥物的系統(tǒng)前消除（即，首過效應(yīng)），從而導(dǎo)致吸收程度的顯著增加。慢性肝臟疾病與可變以及非均勻的藥物代謝活動降低相關(guān)。肝硬化受試者對阿片類鎮(zhèn)痛藥的中樞性不良效應(yīng)更加敏感（R.K.Verbeeck, Eur J Clin Pharmacol.2008, 64(12), 1147-61)。

在腎臟受損的受試者中，對于通過腎臟排泄消除的藥物而言，劑量調(diào)整是經(jīng)常需要的。腎功能或肝功能受損的受試者的疼痛的治療也可能是存在問題的。在腎衰竭存在時，這些藥物的代謝和藥物動力學(xué)發(fā)生顯著的變化，這可能由于母體化合物和活性或毒性代謝物的累積導(dǎo)致不良反應(yīng)（P. Niscola 等, G Ital Nefrol.2011, 28(3), 269-77)。

被推薦用于中度和重度疼痛二者的大多數(shù)阿片類藥物經(jīng)歷母體藥物和/或代謝物的肝臟生物轉(zhuǎn)化以及腎臟排泄作為消除的主要途徑。常用的阿片類藥物，包括但不限于嗎啡、羥考酮和丙氧芬的活性或毒性代謝物的顯著腎臟保留可在晚期慢性腎臟疾病（CKD）受試者中發(fā)生并導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸抑制以及低血壓。此外，在使用高劑量的嗎啡、氫嗎啡酮、哌替啶、芬太尼以及二乙酰嗎啡時，肌陣攣及癲癇是公認(rèn)的嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)并發(fā)癥。因此必須考慮在腎功能下降的受試者減少大多數(shù)阿片類藥物的劑量，以避免藥物累積和相關(guān)并發(fā)癥（P-Ch.T.Pham 等，NDT Plus 2009, 2, 111-118)。

根據(jù)市售阿米替林和市售氧嗎啡酮所提供的信息，當(dāng)治療腎功能受損或肝功能受損的受試者時為了盡量減少健康風(fēng)險，減少劑量是必要的。同樣地，根據(jù)市售氫可酮所提供的信息，在腎臟受損和重度肝臟受損的受試者中指示降低劑量，而度洛西汀在肝臟及重度腎臟受損中是禁忌的。還已報(bào)道普瑞巴林和加巴噴丁在腎臟受損的受試者中需要劑量調(diào)整。