[發明專利]包含非甾體類抗炎藥(NSAID)和孕激素化合物的藥物遞送系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201680006751.1
• 申請日: 2016-01-20
• 公開（公告）號: CN107205921B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: H·尤卡賴寧;J·皮拉杰;S·霍姆伯格;T·瓦洛;A-L·洪卡;J·霍蘭德
• 申請（專利權）人: 拜耳股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/567;A61P15/18;B29C64/106;B33Y80/00;B33Y10/00;A61K31/405
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 曲蕾;鐘守期

本發明記載了一種包含非甾體類抗炎藥(NSAID)和孕激素化合物的子宮內遞送系統，其中抗炎活性化合物包含在框架材料中，且孕激素化合物包含在與所述框架相連的硅基貯器中，其中所述框架由熱塑性材料組成。本發明的另一目的是通過使用3D打印技術，基于熔融沉積成型(FDM^TM)，制造含藥物的T?子宮內系統(IUS)，其中藥物納入到醫療裝置的整個骨架中。吲哚美辛用于制備具有不同藥物含量5?40重量％(即5％、15％和30％重量％)的吲哚美辛的載藥的基于聚?己內酯(PCL)的細絲。

本發明涉及包含非甾體類抗炎藥(NSAID)和孕激素化合物的藥物遞送系統，和在3D打印的條件下制備包含孕激素化合物和抗炎活性化合物的藥物遞送系統的方法，以及用該方法構造的裝置。

自20世紀60年代以來，已經對避孕用可植入PBDS進行研究。避孕用可植入PBDS已被制備成棒體(植入物)、子宮內系統(IUS)和陰道環(IVR)?？捎糜隗w內藥物遞送系統(例如IUS或IVR)的聚合物的數量有限，這是因為它們必須是非溶脹的和不可生物降解的或者降解速率必須非常緩慢。市售的IUS和IVR由不可降解的聚合物如聚二甲基硅氧烷(PDMS)或EVA組成。市場上常見的IUS中的裝置骨架由有藥物遞送筒包繞的聚乙烯制成。IVR(和)分別由硅橡膠/PDMS和EVA制成。這些裝置通過擠出和注射成型制備。

為進一步改進這些產品并減少副作用(例如初期出血和點狀出血)，正在進行大量的研究，其中將避孕活性藥物與其他藥物如NSAID組合。組合的目的是通過使用單一產品來獲得多重效果，例如DDS除了避孕效果外還預防性傳播感染。含有吲哚美辛的非激素銅IUS是具有多用途應用的DDS的另一個實例。納入吲哚美辛以降低IUS的副作用(CN 1 931 113A、US 2004/247674 A1和WO 2004/096151 A2)

WO 2010/000943 A1和EP 2 905 014 A1中公開了包含兩種活性化合物的子宮內遞送系統。然而，在這些子宮內系統中，兩種活性化合物位于被安裝在不含藥物的T形框架上的分開的(硅)貯器(reservoir)中。貯器的尺寸限制了可以包含和遞送的藥物的量。特別在需要較高藥物量的情況下，這些子宮內系統(IUS)是不合適的。因此，本發明的一個目的是提供能夠容納更大量的一種活性成分的藥物遞送系統。

還需要改進制備這種裝置的方法，特別是制備這些藥物遞送系統的方法，在所述藥物遞送系統中，一種藥物包含在框架材料中，在IUS中，其中包含在硅膠囊中的孕激素化合物是左炔諾孕酮，其中包含在框架材料中的抗炎活性化合物是吲哚美辛。

優選地，藥物遞送系統是子宮內系統(IUS)，特別為具有T型框架(T-框架)的子宮內系統。然而，制備方法同樣適用于其他藥物遞送系統，如含藥物的陰道環(IVR)或含藥物的植入物。

基于聚合物的藥物遞送系統(DDS)已知數十年。所使用的聚合物可以分為兩個主要組，(i)可生物降解的聚合物和(ii)不可降解的聚合物?？缮锝到獾木酆螪DS通常為基體體系，而不可降解的聚合物可作為貯器或基體體系?？缮锝到獾木酆衔镩_發用于生物醫藥和制藥領域，目的是其將在體內以可控速率降解成無毒產品，所述無毒產品可通過自然方式消除。

用于DDS的一種常見的可生物降解的聚合物為聚己內酯(PCL)。PCL對許多藥物具有高的滲透性，這使其適合用于長期DDS，并且PCL具有優異的生物相容性。

已在生物醫藥和制藥領域中使用數十年的一種最常見的不可降解的聚合物為聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(EVA或PEVA)。EVA是一種化學惰性、生物相容且不溶解的聚合物。

在本發明的上下文中，除了在T-框架中包含的藥物之外，不可降解的聚合物優選作為被安裝在框架上的含有孕激素的硅膠囊。因此，如果框架材料是可生物降解的，則硅膠囊將失去其“錨(anchor)”。

在本發明的上下文中，使用以下縮寫：

·3D-三維

·ABS-丙烯腈 丁二烯 苯乙烯