[發明專利]制備不飽和酮化合物的方法

有效

• 申請號: 201680006572.8
• 申請日: 2016-01-25
• 公開（公告）號: CN107406375B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 馬塞爾·桑德伯格;英格爾-雷頓·奧克魯斯特
• 申請（專利權）人: 埃維克辛公司
• 主分類號: C07C303/28
• 分類號: C07C303/28;C07C309/66;C07C319/02;C07C323/14;C07C319/14;C07C321/08
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

一種制備多不飽和硫醇的方法，包括：(1)在式R₂?SO₂Hal化合物存在下使多不飽和醇反應，以形成多不飽和磺酰酯，其中R₂為C_1?20烴基基團，如C_1?10烷基基團；(2)通過將該多不飽和磺酰酯與式^?SC(＝O)R₄的陰離子反應，將該多不飽和磺酰酯轉化成多不飽和硫代酸酯，其中R₄是C_1?20烴基基團；(3)任選地在抗氧化劑存在下，如采用金屬碳酸鹽，將該多不飽和硫代酸酯轉化為多不飽和硫醇；(4)任選地在抗氧化劑的存在下，使所述多不飽和硫醇與化合物(LG)R³COX反應，形成多不飽和酮化合物，(LG)R³COX中X是吸電子基團，R³是攜帶離去基團(LG)的亞烷基基團，如LG?CH₂?，形成了(I)，在(I)中X是吸電子基團，LG是離去基團。

技術領域

本發明涉及制備多不飽和硫醇化合物并隨后將該硫醇化合物轉化為多不飽和酮的方法。特別地，本發明涉及將多不飽和醇轉化為多不飽和硫醇化合物，使得將該多不飽和硫醇轉化為多不飽和酮。本發明避免了不希望的氧化反應，并且在合成過程中顯著降低或消除了順/反異構化反應。我們還實現了非常高的整體產率。

背景技術

許多生物活性多不飽和脂肪酸在其順式構型中具有一個以上碳-碳雙鍵。據報道，自由基促進了這些鍵異構化為不期望的反式構型。順/反異構化例如通過降低生物活性和/或使合成復雜化，會不利地影響藥用多不飽和化合物。參見，例如，C.Ferreri等人(2007)Mol.Biotech.37:19；Chatgilialoglu.C等人(2002)Free Rrad.BiologyMedicine,33:1681；和WO 2002/100991。

據報道，一些但不是全部的自由基有利于特定多不飽和化合物的順/反異構化。自由基介導的氧化動力學被認為取決于幾個參數，包括待制備的不飽和化合物的化學性質、溫度、pH、存在或不存在光、氧等。據報道，自由基是在環境中自然產生的或是由某些化學反應產生的不期望的副產物。參見例如Mengele,E.A等人(2010)Mos.Univ.Chemistry Bull65:210。

對于減少碳-碳雙鍵的氧化和順/反異構化已有一些嘗試。在一種方法中，加入例如沒食子酸辛酯、抗壞血酸、多酚、巰基乙醇、β-胡蘿卜素或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)的抗氧化劑以減少不期望的氧化反應。參見Mengele,E.A，同上；Klein,E和N.Weber(2001)J.Agric.Food Chem.49:1224；和Hung,W-L等人(2011)J.Agric.Food Chem.1968。

有報道稱，某些多不飽和三氟甲基酮化合物具有有用的生物活性。參見例如美國專利No.7,687,543；Huwiler,A等人(2012)Br.J.Pharm.167:1691。

制備特定多不飽和酮類的方法已被公開。在一種公開了特定多不飽和三氟甲基酮的合成的方法中，采用Mitsunobu型反應將醇轉化成相應的硫代酸酯。據稱，進一步的化學反應產生了71％產率的多不飽和三氟甲基酮(文中的化合物18)。參見Holmeide,A和L.SSkattebol(2000)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1:2271。然而，該方法可能會導致雙鍵外消旋化和發生不期望的氧化反應。

普遍認為，應該以高產率制備藥用的化合物，例如70％以上。低于理想的產率可能與不期望的副產物相關。從主產物(API)中移除副產物會是費錢或困難的，從而使得進一步的藥物開發變得困難。此外，監管機構通常要求對擬藥用的化合物中的副產物進行詳細分析。這個要求可以會使成本過高。