[發(fā)明專利]基于乳鏈菌肽的化合物及其在治療細菌感染中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680006212.8
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN107108702A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設計）人: N·I·馬丁;T·庫普曼斯;T·M·伍德;L·H·J·克萊金
• 申請（專利權(quán)）人: 烏得勒支大學控股有限責任公司
• 主分類號: C07K14/315
• 分類號: C07K14/315;A61K38/16;A61P31/04
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 唐宏

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及基于乳鏈菌肽的抗微生物化合物及其作為藥物的用途。

發(fā)明背景

乳鏈菌肽是由細菌乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)產(chǎn)生的多環(huán)抗菌肽。由于其抗菌活性，它通常用作食品如加工奶酪、肉類和牛奶中的添加劑。在其原始形式中，乳鏈菌肽具有34個氨基酸，包括在起始的57-aa前體肽的翻譯后修飾期間引入的不常見的羊毛硫氨酸(Lan)，甲基羊毛硫氨酸(MeLan)，二脫氫丙氨酸(Dha)和二脫氫氨基丁酸(Dhb)。乳鏈菌肽是被稱為“羊毛硫抗生素”的分子類別的成員。這個類別的其它成員是subtilin和表皮素。上個世紀60年代末，乳鏈菌肽已被批準用于食品。其E號是E234。由于其抗菌性能，其也被設想為抗生素。然而，將其用作人中的藥用抗生素的主要缺點之一是其在人胃和人體血液中相對容易地代謝。

在文獻中報道了乳鏈菌肽的變化。WO 2007/103548公開了包含在本文中還被稱為“乳鏈菌肽[1-12]”的含12個氨基酸的結(jié)構(gòu)，其通過接頭連接到抗生素部分，特別是萬古霉素。WO 2014/085637描述了5-環(huán)乳鏈菌肽基羊毛硫抗生素，其中一些氨基酸可以被替代，并且其還可以包含烴取代基。在WO 2010/058238中，公開了包含寬范圍的取代基例如C₁-C₂₀烷基的4-環(huán)羊毛硫抗生素。在WO 2009/13545中公開了在肽序列中具有至少一個氨基酸取代的其它乳鏈菌肽衍生物。大多數(shù)(如果不是全部的話))這些已知化合物是大的化合物，因此通過蛋白水解酶的作用迅速降解。不用說，持續(xù)需要對多種微生物起作用的新型抗生素，其一旦存在于循環(huán)中就不會迅速降解。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及根據(jù)式(1)的抗微生物化合物，

其中：

Z選自取代基NHR₁、NR₁R₂、OR₁和SR₁中的任何一個，Y選自取代基NHR₃、NR₃R₄、NHCR₃R₄、NHCOR₃、NHCSR₃、NHOR₃和NHC(NR₃NHR₄)中的任何一個，其中R₁、R₂、R₃和/或R₄是選自以下的取代或未取代的取代基：烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基和聚芳基，其中所述取代基包含至少2、4或6個碳原子和至多30、40或50個碳原子；

A₁和A₃獨立地是D-丙氨酸或D-氨基丁酸；

A₂和A₄是L-丙氨酸；

A₁+A₂和A₃+A₄獨立地形成(2S,6R)-羊毛硫氨酸或(2S,3S,6R)-甲基羊毛硫氨酸鍵聯(lián)；和

X₁至X₈各自獨立地選自天然或非天然氨基酸。

在優(yōu)選的實施方案中，Y和Z各自具有小于1200道爾頓的分子量。在另一個優(yōu)選的實施方案中，關(guān)于本文所公開的所有不同的抗微生物化合物，R₁、R₂、R₃和R₄各自為取代或未取代的取代基，其獨立地選自：C₄至C₅₀烷基，C₂至C₅₀烯基，C₂至C₅₀炔基，環(huán)烷基，芳基和聚芳基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R₁和R₂兩者和/或R₃和R₄兩者是取代或未取代的取代基，其選自：C₅至C₄₀烷基，C₄至C₄₀烯基，C₄至C₄₀炔基，環(huán)烷基，芳基和聚芳基。