[發明專利]作為造影劑的抗壞血酸制劑和使用方法

有效

• 申請號: 201680003013.1
• 申請日: 2016-09-29
• 公開（公告）號: CN106999613B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: C.D.那斯高拿
• 申請（專利權）人: 杜克大學
• 主分類號: A61K49/10
• 分類號: A61K49/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;黃念

本發明提供了作為造影劑的抗壞血酸制劑和使用方法。適合用作MRI造影劑的無菌水性組合物包含100?600 mM抗壞血酸；和100?600 mM鈉、葡甲胺或其組合。所述組合物優選地具有200?1400 mOsm/L的摩爾滲透壓濃度。

相關申請

本申請要求2015年9月30日提交的美國臨時專利申請序號62/234,986；和2016年2月4日提交的序號62/291,138的權益，這兩者的公開內容通過引用以其整體結合到本文中。

發明領域

本發明涉及用于胃腸外給予抗壞血酸的組合物和其放射學用途。

發明背景

磁共振成像(MRI)以高空間分辨率產生人解剖學和病理學的細膩描述。為了增加MRI的診斷靈敏性和特異性，例如對于癌癥、感染、神經學和心血管疾病的成像，在成像之前和/或期間經常靜脈內給予造影劑以改進信號。

最常見的MRI造影劑基于含有順磁金屬釓(Gd)的分子絡合物。Gd是僅以組合(鹽)形式天然存在的重金屬。在水溶性鹽中其是高度毒性的，但螯合的Gd的毒性減少。在美國，食品和藥品管理局(FDA)批準的所有九種MRI造影劑均是基于Gd的。Gd具有強順磁性，其導致T₁-加權的圖像上MRI信號的局部增加。然而，基于Gd的造影劑可導致罕見但嚴重虛弱的病況，稱為腎原性系統纖維化(NSF)，其為涉及皮膚、關節、眼睛和內部器官的廣泛纖維化的綜合征。世界衛生組織和FDA已經公布了在患有腎機能不全/衰竭的患者中對使用這些Gd試劑的限制，其中FDA要求在所有市售的含Gd造影介質上的黑箱警告。結果，在美國數百萬患者，和世界范圍內的更多患者，不再能夠接受用于MRI的造影材料，嚴重限制了數種疾病的檢測和表征。另外，在2015年，FDA公布了藥物安全性信息，指示該管理局正在研究在重復使用用于MRI的基于Gd的造影劑后腦沉積的風險，這是由于最近在人和動物中的研究證實，Gd可保留在腦中，甚至在具有正常腎功能的個體中。

較少見地作為調查研究或“無標簽(off-label)”使用的其它順磁絡合物，通常基于作為靜脈內鐵代替療法開發和上市的大的氧化鐵基納米顆粒(例如，FERAHEME?(ferumoxytol)注射液)。然而，因為它們大的分子尺寸(這限制這些試劑在受試者的血庫中直至它們最終被網狀內皮系統(即，巨噬細胞、肝、脾)清除)，這些絡合物用于MRI受到限制。

Van Zijl等的美國專利申請公開2014/0154185論述了使用胃腸外葡萄糖增強MRI。亦參見Yadav NN, Xu J, Bar-Shir A, Qin Q, Chan KW, Grgac K, Li W, McMahonMT, van Zijl PC, Natural D-glucose as a biodegradable MRI contrast agent fordetecting cancer. Magn Reson Med. 2012 Dec;68(6):1764-73; Yadav NN, Xu J,Bar-Shir A, Qin Q, Chan KW, Grgac K, Li W, McMahon MT, van Zijl PC, NaturalD-glucose as a biodegradable MRI relaxation agent. Magn Reson Med. 2014 Sept;72(3):823-28。

仍需要可用于MRI掃描技術的備選/另外的造影劑組合物。

發明概述

本文提供了可用于進行磁共振成像(MRI)的組合物，其包含抗壞血酸(維生素C)作為造影劑，用于在人和非人組織中檢測和表征灌注、代謝和氧化應激，而不需要放射性或化學標記。