[發明專利]具有改善的儲存穩定性的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201680001947.1
• 申請日: 2016-07-28
• 公開（公告）號: CN107466231A
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 金峰五;慶奎真;金志英;金寭林;閔范贊;尹裕晶;徐敏孝;李一雄
• 申請（專利權）人: 株式會社三養生物制藥
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/10;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 張晶,王朋飛

技術領域

本發明涉及具有改善的儲存穩定性的藥物組合物及其制備方法，更具體地涉及包含兩親性嵌段共聚物的水溶性差的藥物的藥物組合物，其中特定相關化合物的含量保持在規定限量以內；并且涉及其制備方法。

背景技術

水溶性差的藥物的溶解是經由口服或腸胃外給藥將藥物遞送到體內的關鍵技術。這種溶解方法包括在水溶液中添加表面活性劑以形成膠束，然后在其中包埋(entrapping)水溶性差的藥物的方法。用作表面活性劑的兩親性嵌段共聚物包含親水性聚合物嵌段和疏水性聚合物嵌段。由于親水性聚合物嵌段在體內直接接觸血液蛋白質和細胞膜，因此已使用具有生物相容性的聚乙二醇或單甲氧基聚乙二醇等。疏水性聚合物嵌段改善與疏水性藥物的親和性，因此已使用具有可生物降解的聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-乙交酯)(poly(lactic-glycolide))、聚己內酯、聚氨基酸或聚原酸酯等。特別地，因為聚丙交酯衍生物具有優異的生物相容性并且在體內水解為無害的乳酸，因此它們已經以各種形式應用于藥物載體。聚丙交酯衍生物隨其分子量變化具有不同的物理性質，并且已經開發出各種形式，例如微球、納米顆粒、聚合物凝膠和植入劑。

第6,322,805號美國專利公開了用于遞送水溶性差的藥物的組合物，其由聚合物膠束型藥物載體和水溶性差的藥物組成，其中所述聚合物膠束型藥物載體由二嵌段共聚物或三嵌段共聚物形成，所述二嵌段共聚物或三嵌段共聚物不由交聯劑交聯，其由選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內酯及其衍生物的至少一種可生物降解的疏水性聚合物和聚(環氧烷)作為親水性聚合物組成，其中將水溶性差的藥物物理地包埋在藥物載體中并溶解，并且其中所述聚合物膠束型藥物載體在水中形成透明水溶液并將水溶性差的藥物有效地遞送到體內。根據上述美國專利，聚乙二醇-聚丙交酯二嵌段共聚物是通過以下步驟合成的：從單甲氧基聚乙二醇中除去水分，向其中加入溶解在甲苯中的辛酸亞錫并減壓除去甲苯，向所得混合物中加入D,L-丙交酯并進行聚合反應，加入氯仿以溶解所產生的嵌段共聚物，在攪拌下小份地滴加過量的乙醚以形成沉淀，過濾形成的沉淀，并用乙醚洗滌數次。然而，該方法難以在大規模生產中使用，因此不可商用。此外，用于純化的醚可能殘留在最終的聚合物膠束組合物中。

第8,853,351號美國專利公開了一種制備兩親性嵌段共聚物的方法，其包括(a)將兩親性嵌段共聚物溶解在水混溶性有機溶劑中；(b)向步驟(a)中獲得的聚合物溶液中加入并混合堿金屬鹽(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀或碳酸鋰)的水溶液；(c)通過鹽析對步驟(b)中獲得的溶液進行有機相和水相分離；和(d)分離步驟(c)中獲得的有機相并除去其中的有機溶劑以回收聚合物。然而，該方法涉及復雜的步驟，需要額外的步驟以除去堿金屬鹽和用于鹽析的鹽(氯化鈉或氯化鉀)，并且即使在將其除去后也可能具有殘留的金屬鹽。

必須在各個方面嚴格控制藥物的雜質。特別地，在雜質源于活性藥物成分(API)的情況下，每個國家在其藥物審批指南中確定了藥物產品中源自API的、已知或未知雜質(相關化合物)的量的上限。此外，還有一些國際上使用的標準，ICH指南Q3A是有代表性的一個。在該指南中，在審批藥物時，藥物中每種相關化合物的量限制為最多0.1％或0.2％等，并且根據超過限量的相關化合物，有差別地適用應當規定的諸如毒性相關數據等的信息。這意味著在制備藥物的過程中必須減少相關化合物的量，因為藥物的相關化合物在體內如何作用是未知的。因此，用于減少相關化合物的制造方法和根據每種相關化合物的特性(結構和毒性)設定其量的上限是藥物質量控制中的必要因素。

發明內容

技術問題

本發明的一個目的為提供含有兩親性嵌段共聚物的水溶性差的藥物的聚合物膠束型藥物組合物，其含有在規定限量以內的量的特定相關化合物。

本發明的另一個目的為提供制備所述藥物組合物的方法。

技術手段

本發明的一方面提供了聚合物膠束藥物組合物，其包含：包含親水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的純化的兩親性嵌段共聚物，以及一種或多種水溶性差的藥物，其選自紫杉醇和多西紫杉醇，其中當所述藥物組合物在40℃下儲存6個月時，其含有以所述水溶性差的藥物的初始量為100重量份計的小于0.12重量份的由下式1表示的相關化合物：

[式1]

其中：

R₁為H或COCH₃，R₂為苯基或O(CH₃)₃。