[發明專利]一種辣椒堿-維生素E前藥脂質體及其制法和用途

在審

• 申請號: 201680001929.3
• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN108601734A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 余江南;馮穎淑;徐希明;張衛明
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/54;A61K31/165;A61P1/16;A61P3/06
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

本發明涉及一種辣椒堿?維生素E前藥脂質體。利用亞二硫基二乙酸將辣椒堿與維生素E相連，制備辣椒堿?維生素E前藥，并以辣椒堿?維生素E前藥為模型藥物，制備辣椒堿?維生素E前藥脂質體。所用輔料包括：磷脂、膽固醇、膽酸鈉和肉豆蔻酸異丙酯。該前藥脂質體具有一些特征：呈類球形均勻分布，平均粒徑為160nm左右，載藥量以辣椒堿計算可達8mg·mL^?1。該前藥脂質體可降低辣椒堿的胃腸道刺激性，并顯著提高辣椒堿的生物利用度，本發明公開了其制法。

技術領域

本發明涉及辣椒堿-維生素E前藥脂質體的構建與其在藥物傳遞系統中的應用。

背景技術

辣椒堿為辣椒中的主要辛辣成分，具有多種藥理活性，如抗氧化、抗炎、鎮痛、降血脂、抗腫瘤，具有極大的開發價值。然而，辣椒堿由于其較低的水溶性而導致生物利用度較差，且辣椒堿具有較大的刺激性，嚴重阻礙了其作為食源性藥物的開發利用。

脂質體是由磷脂雙分子定向排列而成的納米制劑，具有單層或多層雙脂膜結構。當兩親性分子分散于水相時，其疏水尾部聚集在一起，親水頭部與水相接觸，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡，親脂性小分子則易包載在脂質雙分子膜內，從而起到提高其水溶性，增加生物利用度的作用。將前藥技術與脂質體技術相結合，可以在改善藥物性質的同時，起到增溶與提高生物利用度的作用。因此，制備辣椒堿-維生素E前藥脂質體，可以達到降低辣椒堿的胃腸道刺激性，提高生物利用度的作用。

發明內容

本發明的目的之一是，提供辣椒堿-維生素E前藥脂質體及制備方法。

本發明的目的之二是，提供辣椒堿-維生素E前藥脂質體在制備保肝或降血脂藥物中的應用。

本發明的技術方案如下：

一種辣椒堿-維生素E前藥脂質體，它是以辣椒堿為母藥，以亞二硫基二乙酸將辣椒堿與一分子維生素E相連而形成的辣椒堿-維生素E前藥，并以辣椒堿-維生素E前藥為模型藥物，制備的辣椒堿-維生素E前藥脂質體，所述的辣椒堿-維生素E前藥脂質體是模型藥物為辣椒堿-維生素E前藥，所用輔料為磷脂、膽固醇、膽酸鈉和肉豆蔻酸異丙酯，所述的辣椒堿-維生素E前藥結構式如下所示：

所述的辣椒堿-維生素E前藥脂質體，磷脂、膽固醇、膽酸鈉、肉豆蔻酸異丙酯與辣椒堿-維生素E前藥的質量比為：5～10:1～3:2～4:2～4:1。

上述的辣椒堿-維生素E前藥脂質體，所述的磷脂是大豆磷脂。

一種制備所述的辣椒堿-維生素E前藥的方法，是它包括下列步驟：

步驟1、將1g亞二硫基二乙酸溶于10～20mL乙酸酐，室溫攪拌3-4小時，反應結束后旋轉蒸發至干，粗品溶于15～40mL二氯甲烷，加入10～30mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)、500mg維生素E，室溫下攪拌2小時，反應液用硅膠柱純化，洗脫液為石油醚-乙酸乙酯-冰乙酸(95:5:0.1～80:20:0.1，V/V)得S-VE；

步驟2、取500mg S-VE溶于二氯甲烷，加入100-400mg二環己基碳二亞胺(DCC)和10～30mg DMAP，室溫攪拌5min，加入辣椒堿250mg，室溫攪拌兩小時，反應液用硅膠柱純化，洗脫液為二氯甲烷-甲醇(100:0-90:10V/V)，得淺黃色粘稠半固體，即為辣椒堿維生素E前藥。

一種制備所述的辣椒堿-維生素E前藥脂質體的方法，它包括如下步驟：稱取適量注射用磷脂置于圓底燒瓶中，加入無水乙醇，超聲至澄清，繼續加入膽固醇、膽酸鈉和肉豆蔻酸異丙酯，超聲至澄清，旋轉蒸發去除大部分無水乙醇，取適量辣椒堿-維生素E前藥以無水乙醇溶解，加入圓底燒瓶，振搖均勻后旋轉蒸發除去全部無水乙醇，至瓶壁底部形成一層薄膜。加入適量蒸餾水緩慢振搖，直至形成均一透明，且具有藍色微光的溶液，即得辣椒堿-維生素E前藥脂質體溶液。