[發明專利]一種環維黃楊星D鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201611271595.X
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106632573B
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 朱雄;張燕清
• 申請（專利權）人: 江蘇晶立信醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種環維黃楊星D鹽酸鹽的制備方法，將環維黃楊星D粗品，使用甲醇、乙醇、氯仿中的一種或幾種進行重結晶；將重結晶產物溶于有機溶劑，滴入1M稀鹽酸，室溫反應成鹽，將析出的鹽品過濾干燥后甲醇與乙醇的混合溶劑，加熱回流，溶清后緩慢自然降溫析晶，得到環維黃楊星D鹽酸鹽。本發明方法成本低，操作簡便，易于放大生產，收率高，成鹽反應收率在90％以上，制得的環維黃楊星D鹽酸鹽HPLC純度大于99％。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種高純度高收率環維黃楊星D鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

環維黃楊星D(Cyclovirobuxine D)是從黃楊科植物小葉黃楊中提取的有效單體生物堿，是治療新血管疾病的藥物或作為新藥開發的前體可廣泛用于醫療領域。

研究表明，采用傳統萃取和重結晶等方法得到的環維黃楊星D中，還含有與其結構極為相似的環黃楊堿D(Cyclobuxine)、環常綠黃楊堿C(Cyclovirobxine)和環原綠黃楊堿C(Cycloprotobuxine C)等雜質成分，總雜質含量在7～8％左右，并且這些雜質用常規手段很難除去，其純度遠遠無法滿足環維黃楊星D作為原料藥制備單體藥物的要求?？蒲泄ぷ髡邆儗Ψ蛛x純化方法作了深入研究并加以改進，但是仍然不能有效除去上述雜質。

現有技術下，有多種檢測環維黃楊星D的純度的方法，各種方法檢測的純度存在差異。如徐新軍等研究采用柱前熒光衍生化RP-HPLC測定環維黃楊星D的含量，檢測結果發現環維黃楊星D非水滴定法含量均在98％以上，而HPLC含量只有87％左右(徐新軍等，柱前熒光衍生化RP-HPLC測定環維黃楊星D的含量，藥學通報，2002年第5期，359-361頁)。此外，徐新軍采用液-質聯用(HPLC-MS)對采用重結晶法和用柱層析法制備的環維黃楊星D進行了檢測后認為“重結晶難于提高環維黃楊星D的含量，而柱色譜法則為降低有關物質，提高環維黃楊星D含量的有效方法”(徐新軍等，HPLC/MA法與柱前衍生化HPLC/UV法測定環維黃楊星D有關物質的比較，中國藥科大學學報，2002，33(5)：408-411)。如CN1594355A公開一種環維黃楊星D一甲醇結晶體，兩次結晶后經干燥去除甲醇后，得到環維黃楊星D，經TLC檢測，其純度可達98.5％以上。然而由于受檢測方法本身所限，其產品實際上的HPLC純度僅為95％。并沒有達到真正意義上的98.5％的純度。

雖然現有技術下公開了使用柱層析能夠提高環維黃楊星D的純度，然而柱層析的方法繁瑣，收率低，不適用工業化生產?，F有技術下缺少簡便的高純度高收率環維黃楊星D及其鹽酸鹽的制備方法。

發明內容

本發明提供了一種種環維黃楊星D鹽酸鹽的制備方法，將環維黃楊星D粗品，使用甲醇、乙醇、氯仿中的一種或幾種進行重結晶；將重結晶產物溶于有機溶劑，滴入1M稀鹽酸，室溫反應成鹽，將析出的鹽品過濾干燥后甲醇與乙醇的混合溶劑，加熱回流，溶清后緩慢自然降溫析晶，得到環維黃楊星D鹽酸鹽。

本發明針對現有技術不足，將環維黃楊星D粗品重結晶后，經成鹽及再次重結晶，得到高純度高收率的環維黃楊星D鹽酸鹽。

本發明具體技術方案如下：

一種環維黃楊星D鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)取環維黃楊星D粗品，使用甲醇、乙醇、氯仿中的一種或幾種進行重結晶；

(2)將重結晶產物溶于有機溶劑，滴入稀鹽酸，室溫反應成鹽，將析出的鹽品過濾、干燥；

(3)將步驟(2)得到的環維黃楊星D成鹽品加入甲醇與乙醇的混合溶劑，加熱回流，溶清后緩慢自然降溫析晶，得到環維黃楊星D鹽酸鹽。

優選的，所述步驟(1)使用甲醇進行重結晶。甲醇體積為環維黃楊星D重量的18～25倍，更優選20倍。重結晶次數為1-3次，母液回收套用。