[發明專利]一種3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸的制備方法

有效

• 申請號: 201611265607.8
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106749472B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 燕立波;趙紀山;金永華;錢程
• 申請（專利權）人: 江蘇開元醫藥化工有限公司;江蘇開元藥業有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 康瀟

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種3α?羥基?6α?乙基?7?酮?5β?膽烷?24?酸的制備方法。該制備方法以3α?羥基?6?亞乙基?7?酮?5β?膽烷?24?酸、醇、堿、水、鈀/碳催化劑和氫氣作為反應體系，通過在氫氣壓力為1.4～1.8MPa，反應溫度為30～35℃的條件下反應，得到3α?羥基?6α?乙基?7?酮?5β?膽烷?24?酸。通過控制氫氣壓力，在低溫下使反應向著生成6α型異構體的方向進行，使雙鍵氫化后的中間體不必再經過堿性條件下的高溫轉化，減少了副反應的發生，降低了產生未知雜質的幾率，提高了目標產物的收率和純度，降低了能耗。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種用于合成奧貝膽酸的關鍵中間體的制備方法，尤其涉及一種3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸的制備方法。

背景技術

奧貝膽酸(Obeticholic Acid，OCA，化學名稱為3α-羥基-6α-乙基-7α-羥基-5β-膽烷-24-酸)由美國Intercept制藥公司研發成功，是首個用于治療膽汁淤積性肝病的原研藥。奧貝膽酸屬于法尼醇X受體激動劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

作為用于合成奧貝膽酸的關鍵中間體，3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸一直是相關制藥企業的研發熱點。現有專利文件(例如CN 101203526A、CN 104781272A、CN105646633A、CN 105541951A、WO 2015/183794A1、WO 2016/045480A1等)中公開的制備方法均由E式和/或Z式的3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸通過6位雙鍵的催化加氫和6位差向異構體在堿性條件下高溫轉化的方法制得。

由此可知，(E/Z)-3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸經催化加氫后產生的差向異構體(6α/6β)往往需要堿性條件下的高溫轉化才能得到單一的6α型異構體，但這類方法的能耗較高，耗時較長，且產物中易摻雜未知雜質，為后面的純化過程帶來困難，造成奧貝膽酸收率低、純度差等問題。

發明內容

針對上述情況，本發明旨在提供一種高選擇性地制備3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸的新方法。通過控制氫氣的壓力，在低溫條件下使反應向著有利于生成6α型異構體的方向進行，使雙鍵氫化后的中間體不必再經過堿性條件下的高溫轉化，有效地減少了副反應的發生，降低了產生未知雜質的幾率，提高了目標產物的收率和純度，降低了能耗。

具體而言，本發明采用如下技術方案：

一方面，本發明提供了一種3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸的制備方法，其包括下列步驟：

在攪拌條件下，向反應容器中加入3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸、醇、堿、水和鈀/碳催化劑，密閉反應容器后通入氮氣進行置換，再通入氫氣進行置換并控制氫氣壓力在1.4～1.8MPa之間，于30～35℃反應，直至3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸反應完全時終止反應，將反應液過濾，濾液用酸調節至pH＝2，加入有機溶劑進行萃取，將有機相于30～35℃減壓濃縮至干，得到3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸。

在上述制備方法中，所述攪拌采用機械攪拌裝置或磁力攪拌裝置來完成。

在上述制備方法中，所述醇為低級脂肪醇，選自甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種，優選甲醇。