[發(fā)明專利]一種抑制多藥耐受基因表達的靶向抗腫瘤納米藥物

在審

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• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106727429A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設計）人: 肖波;司笑瑩
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/12;A61K47/10;A61K47/61;A61K47/69;A61P35/00
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技術領域

本發(fā)明屬于納米藥物載體技術領域，具體涉及一種抑制多藥耐受基因表達的靶向化療抗腫瘤納米藥物的制備方法及其應用。

背景技術

在全世界70多億人口中，每年新產生約1400多萬癌癥患者，死亡人數達820多萬，癌癥已成為許多國家或地區(qū)居民的主要死亡原因。近年來，將化學療法與納米技術相結合而產生的納米藥物被廣泛的應用于腫瘤治療，主要原因是其具有可控的藥物釋放特點，易于向腫瘤組織滲透，并且能減少藥物的全身毒性等。但是，由于納米藥物遞送效率較低，阻礙了致死劑量的藥物在腫瘤組織中停留足夠長的時間，從而限制了其進一步廣泛的應用。

普朗尼克共聚物是一類應用于藥物制劑的高分子，能有效抑制P-糖蛋白的藥物外排功能，并具有良好的生物相容性和極低的免疫原性。透明質酸是細胞外基質中廣泛存在的多糖成分，對在腫瘤細胞上過表達的CD44有很好的親和性，可利用透明質酸介導納米粒子進入靶細胞。目前，納米粒子表面進行雙功能化新策略來提高腫瘤細胞或組織中抗癌藥物濃度的報道較少，制備并開展普朗尼克共聚物和透明質酸表面雙功能化納米藥物的研究還沒有開展。

發(fā)明內容

有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種抑制多藥耐受基因表達的靶向化療抗腫瘤納米藥物的制備方法；本發(fā)明的目的之二在于提供上述納米藥物的應用。

為實現上述發(fā)明目的，技術方案為：

一種抑制多藥耐受基因表達的靶向化療抗腫瘤納米藥物，其制備方法包含以下步驟：

1）將聚乳酸-羥基乙酸共聚物、普朗尼克F127和姜黃素共同溶于二氯甲烷-甲醇共溶劑中；

2）將步驟1）的溶液逐滴加入到聚乙烯醇和殼聚糖混合溶液中；

3）將步驟2）得到的溶液立即放入冰浴中，超聲處理6次，每次超聲10 s，以促使形成水包油的乳液；

4）將步驟3）得到的乳液迅速倒入含有聚乙烯醇水相溶液中，形成乳濁液；

5）在低真空條件下，使得步驟4）的乳濁液中的有機溶劑進行蒸發(fā)；

6）將步驟5）之后的溶液進行離心處理，收集得到納米粒子，并用去離子水洗滌3次；

7）將步驟6）的納米粒子渦旋分散在2-(N-嗎啉)乙磺酸一水合物緩沖液中，得到納米粒子懸浮液；

8）利用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺對透明質酸的羧基基團進行活化，得到活化后的透明質酸溶液；

9）將步驟8）的活化后的透明質酸溶液加入到步驟7）的納米粒子懸浮液中，所得混合物在室溫下攪拌2小時；

10）將步驟9）的溶液進行高速離心，收集得到納米粒子，并用去離子水洗3次；

11）將步驟9）的納米粒子重新分散在含少量海藻糖的水溶液中，形成納米粒子水溶液；

12）將步驟11）得到的納米粒子水溶液進行冷凍干燥，可以得到具有抑制多藥耐受基因表達的靶向化療抗腫瘤納米藥物，將其儲存在–20攝氏度的密閉容器中備用。

優(yōu)選的，所述步驟1）中，聚乳酸-羥基乙酸和普朗尼克F127質量比為1:0.5～1:1，聚乳酸-羥基乙酸和姜黃素的質量比為100mg:6 mg~100 mg:12 mg，二氯甲烷-甲醇溶液的比例為5:5~8:2；所述步驟2）中，聚乙烯醇和殼聚糖水溶液的總體積為2~6 mL，兩者的濃度范圍分別是2~5%和0.2~0.5%，殼聚糖分子量為1.8×10⁴；所述步驟3）中超聲的參數為超聲振幅30~80%。

優(yōu)選的，所述步驟4）中，聚乙烯醇水溶液的總體積為10~200 mL，濃度范圍是0.05~0.5%；所述步驟6）和步驟10）中，離心速率為8000~20000 rpm，離心時間為8~30 min；所述步驟11中，海藻糖水溶液的濃度為3~10%；所述步驟12）中，冷凍干燥按照以下方法進行：在-80℃冷凍過夜后置于凍干機中凍干12～36 h。

相對于現有的技術，本發(fā)明的優(yōu)點在于：

1. 本發(fā)明以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為基材，并用普朗尼克 F127和透明質酸進行表面雙功能化，制備方法為水包油的溶劑揮發(fā)法，整個制備過程簡單快捷，制備周期短，產率高。