[發明專利]4-亞甲基哌啶或其酸加成鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201611258778.8
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN108017573B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 朱富強;張健
• 申請（專利權）人: 山東特琺曼藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/70
• 分類號: C07D211/70
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;張曉丹

本發明涉及一種4?亞甲基哌啶或其酸加成鹽的制備方法。該制備方法為方法一或方法二。本發明的制備方法反應條件溫和、后處理簡單、環保、生產成本低、產品純度高、收率高的適于工業化制備4?亞甲基哌啶或其酸加成鹽。方法一：方法二：

技術領域

本發明涉及4-亞甲基哌啶或其酸加成鹽的制備方法，4-亞甲基哌啶及其酸加成鹽是已上市藥物艾氟康唑(Efinaconazole)的合成中間體。

背景技術

艾氟康唑(Efinaconazole)由Kaken和Valeant公司共同研發，首先于2013年10月獲加拿大衛生部批準，之后于2014年6月獲FDA批準，7月獲PMDA批準，用于治療由紅色毛癬菌和須毛癬菌引起的灰指甲，商品名Jublia。

4-亞甲基哌啶或其酸加成鹽是艾氟康唑的重要中間體，其制備方法已有多篇文獻報道。文獻Chemical andPharmaceutical Bulletin,1993,41(11),1971-1986報道了如下路線一所示制備方法，該方法以1-芐基哌啶-4-酮為原料，和甲基三苯基溴化膦發生Wittig反應得到1-芐基-4-亞甲基哌啶A，1-芐基-4-亞甲基哌啶與1-氯乙基氯甲酸酯在二氯甲烷中回流反應，隨后加入甲醇回流脫除芐基。該路線缺點：由B制備C過程中，反應呈強酸性，加熱條件下會產生雜質D、E和其他雜質，導致產品純化困難，產品純度低，無法工業化生產。

路線一：

專利CN1198156A和Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1999,47(10),1417-1425報道了如下路線二所示制備方法，化合物E經過羥基氯代、消除和強堿水解得到4-亞甲基哌啶，該路線缺點：在由F制備I過程中，有大量原料G與叔丁醇鉀發生取代反應生成了醚化物J，導致收率低。

路線二：

US2010/196321，EP1175402等報道了如下路線三所示制備方法，化合物N-叔丁氧羰基-哌啶酮和甲基三苯基溴化膦發生Wittig反應得到N-叔丁氧羰基-亞甲基哌啶，N-叔丁氧羰基-亞甲基哌啶在鹽酸等酸性條件下脫保護基得到4-亞甲基哌啶鹽酸鹽。該路線使用的N-叔丁氧羰基-哌啶酮價格高，導致生產成本高，缺乏市場競爭力。

路線三：

因此，尋找成本低、操作簡單、產品純度高、收率高的適于工業化生產的制備4-亞甲基哌啶或其酸加成鹽的新方法顯得十分迫切。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供改進的4-亞甲基哌啶及其酸加成鹽的制備方法。

本發明的一個方面提供了一種制備4-亞甲基哌啶或其酸加成鹽的方法，所述方法為以下方法之一：

方法一，

包括下述步驟a)

其中，

X₁為CH₂或氧；

A₁為C₁-C₆烷基、取代或未取代的芐基，所述取代的芐基上的取代基選自氟、氯、溴、碘、硝基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基中的一個或多個取代基；優選的，所述A₁為C₁-C₄烷基、取代或未取代的芐基，所述取代的芐基上的取代基選自氟、氯、溴或碘中的一個或多個取代基；更優選的，所述A₁為甲基、乙基或芐基；