[發明專利]4-亞甲基哌啶或其酸加成鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201611258778.8
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN108017573B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 朱富強;張健
• 申請（專利權）人: 山東特琺曼藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/70
• 分類號: C07D211/70
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;張曉丹

1.一種4-亞甲基哌啶或其酸加成鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

其中，

A₁為取代或未取代的芐基，所述取代的芐基上的取代基選自氟、氯、溴、碘、硝基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基中的一個或多個取代基；

A₂為被鹵代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基，所述取代的苯基或芐基上的取代基選自氟、氯、溴、碘、硝基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基中的一個或多個取代基；

a)將化合物(III-A)或其鹽溶解在溶劑中，與氯甲酸酯A₂OOCCl發生反應脫除基團A₁，生成化合物(IV-A)和副產物A₁Cl，經過加入親核試劑使副產物A₁Cl轉化為易于與化合物(IV-A)分離的物質，從而除去副產物A₁Cl，得到化合物(IV-A)；

其中，所述易于與化合物(IV-A)分離的物質是有機胺類物質或者季銨鹽，所述除去副產物A₁Cl是指在轉化為所述有機胺類物質或者季銨鹽后，直接萃取分離或者加入稀酸使有機胺類物質形成銨鹽進入水相后進行萃取分離；

b)化合物(IV-A)在溶劑中發生水解反應脫除酰基，得到4-亞甲基哌啶(I)，根據需要，向4-亞甲基哌啶(I)中加入酸HX的水溶液或酸HX的有機溶劑的溶液，得到成鹽形式的化合物；

所述的HX為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸，

所述親核試劑為氨氣、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、芐胺、二甲胺、二乙胺、二丁胺、二環己胺、二芐胺、三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶中的一種或多種。

2.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，

所述A₁為取代或未取代的芐基，所述取代的芐基上的取代基選自氟、氯、溴或碘中的一個或多個取代基；

所述A₂為C₁-C₄烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基，所述取代的苯基或芐基上的取代基選自氟、氯、溴、碘或硝基中的一個或多個取代基；

所述HX為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸或硫酸。

3.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，

所述A₁為芐基；

所述A₂為甲基、乙基、苯基或芐基；

所述HX為鹽酸。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，

所述溶劑為二甲亞砜、環丁砜、甲苯、二甲苯、氯苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、異丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙三醇、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇或水中的一種或多種；

所述水解反應在酸或堿存在下進行，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或甲磺酸中的一種或多種；

所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰或碳酸銫中一種或多種。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

所述脫除基團A₁反應的溫度為-30℃～120℃。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

所述脫除基團A₁反應的溫度為0～90℃。