[發明專利]一種阿加曲班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201611256390.4
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106699638B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 趙欣;汪洋;王悅偉;王凱;李惠龍;趙釗;李果;許海濤;岳金龍;任曉峰
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 北京國昊天誠知識產權代理有限公司 11315
• 代理人: 劉昕

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種阿加曲班中間體——4?甲基?2?哌啶甲酸乙酯的制備方法。這種阿加曲班中間體由2?氰基?4甲基哌啶在一氧化碳氛圍下，在乙醇中催化而生成。該制備方法縮短了反應步驟，總體提高了反應的收率，產品更加穩定和純凈；不使用易制毒原料，以及強酸性、易腐蝕的原料，減輕了環保壓力；使用到的溶劑乙醇，易于回收利用，反應條件溫和；為大規模的工業化生產提供了經濟可行的工藝路線。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種阿加曲班中間體的制備方法，更具體的說是4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法。

背景技術

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而來的低分子凝血酶抑制劑，是目前為止世界上批準的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物(US 4101653)。阿加曲班的化學名稱：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸基]-2-哌啶羧酸一水合物，其結構式如下：

1978年日本的Mitsubishi化學公司(JP 61-48829)首次報道了阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，將其用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，而后用于動脈血栓形成的治療，美國于2000年批準阿加曲班用于治療HIT(肝素誘導的血小板減少癥)病人，2002年FDA批準阿加曲班用于對需要進行介入治療的HIT病人進行抗凝處理。近年來，隨著急性冠脈綜合征概念的提出，抗血小板，抗凝，纖溶藥物在心肌缺血(心絞痛，心肌梗死)的治療中正發揮越來越重要的作用。

目前文獻(EP 823430)報道的阿加曲班的工業生產合成路線一般為硝基精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯發生縮合反應，再與4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，經水解，氫化，水合得到阿加曲班，其中4-甲基-2哌啶甲酸乙酯是阿加曲班的重要中間體，其合成的好壞直接決定著生產成本和大規模生產的開展，因此是極為重要的藥物中間體。

目前中間體4-甲基-2哌啶甲酸乙酯是通過2-氰基-4-甲基哌啶經過水解、酯化兩步反應制得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。使用該工藝，需要用到易制毒原料鹽酸以及強酸性、強腐蝕性原料氯化亞砜。同時生產產生大量廢水，給工業環保帶來巨大壓力，不利于大型工業化生產。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明提供了一種環保高效的以乙醇為溶劑、一步法反應的如式(Ⅰ)所示阿加曲班中間體的制備方法，它是由2-氰基-4-甲基哌啶在一氧化碳氛圍下，在乙醇中催化而生成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，反應中所用催化劑為Pd(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pt、PtO₂或鈀碳，反應壓力為1.5～4atm，合成反應路線如下：

具體制備步驟如下：

(1)室溫下向高壓反應釜中依次加入2-氰基-4-甲基哌啶、乙醇以及催化劑；

(2)將高壓反應釜抽真空，使用氮氣多次置換釜中空氣，最后沖入一氧化碳，升高反應釜內壓力；

(3)啟動攪拌，在加熱條件下持續反應；

(4)過濾反應液，將濾液蒸干，得到產物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

進一步的，所述2-氰基-4-甲基哌啶和乙醇的質量比為1:2～20。

進一步的，所述2-氰基-4-甲基哌啶的質量與催化劑的用量比為1:0.01～0.2。

其中，制備方法的步驟(3)中反應溫度為20～80℃。

其中，制備方法的步驟(3)的反應時間為8～16小時。

本發明具有的優點和積極效果是：