[發明專利]N?取代基?3?羥基四氫吡咯的制備方法

在審

• 申請號: 201611248000.9
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106631956A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 胡錦平;胡國宜;鄭建龍;奚小金
• 申請（專利權）人: 常州市陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司32214
• 代理人: 孫曉暉

技術領域

本發明屬于精細化學品合成技術領域，具體涉及一種N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法。

背景技術

N-取代基-3-羥基四氫吡咯是重要的化工原料，其中3-羥基-1-甲基四氫吡咯【也即N-甲基-3-羥基四氫吡咯】是合成新型抗膽堿能藥物的關鍵中間體。

現有制備N-取代基-3-羥基四氫吡咯的方法主要有以下幾種：

（1）美國專利文獻US4592866A等公開的以蘋果酸為起始原料，先經與甲胺縮合得到中間體3-羥基-N-甲基環丁亞酰，再經還原得到目標產物。

該方法的具體合成路線如下：

。

該方法的不足在于：中間體3-羥基-N-甲基環丁亞酰的還原需要采用四氫鋁鋰或者采用硼氫化鈉+碘；前者遇水會發生爆炸性分解，儲存和使用均存在一定的安全風險；后者不但價格昂貴，而且污染較大，收率較低；導致該方法無法實現工業化大生產。

（2）世界專利文獻WO2009011551A2等公開的以4-氯-3-羥基-丁酸乙酯為起始原料，經叔丁基保護、還原、與甲磺酰氯成酯、縮合以及脫保護基等五步反應得到目標產物。

該方法的具體合成路線如下：

。

該方法的不足在于：（1）起始原料來源有限、不易得到、價格較高；（2）合成路線較長，廢棄物較多，同樣無法實現工業化大生產。

發明內容

本發明的目的在于解決上述問題，提供一種合成路線較短、原料價廉易得、安全性較高、適合工業化大生產的N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法。

實現本發明上述目的的技術方案是：一種N-取代基-3-羥基四氫吡咯的制備方法，它是以1,2,4-丁三醇為起始原料，先與鹵化氫進行鹵代反應制得中間體1,4-二鹵代-2-丁醇，再與伯胺RNH₂進行縮合反應得到目標產物；其中R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者芐基。

具體合成路線如下：

。

所述鹵代反應是在酸性催化劑的存在下進行的，所述的酸性催化劑為甲酸或者乙酸；為了獲得較高的收率，所述的酸性催化劑優選為乙酸。

所述的酸性催化劑的用量為1,2,4-丁三醇重量的1%～10%。

所述的鹵化氫為氯化氫或者溴化氫；為了獲得較高的收率，所述的鹵化氫優選為氯化氫。

所述鹵代反應的溫度為50～120℃；優選為80～100℃。

所述縮合反應中中間體1,4-二鹵代-2-丁醇與伯胺RNH₂的摩爾比為1∶1～1∶10；優選為1∶3～1∶5。

所述縮合反應是在100～150℃的溫度下以及0.5～2.0MPa的壓力下進行的；優選在110～130℃的溫度下以及0.8～1.2MPa的壓力下進行的。

本發明具有的積極效果：（1）本發明的制備方法合成路線較短，起始原料1,2,4-丁三醇價廉易得，使用的其它物料安全性較高且價格同樣較低，從而適合工業化大生產。（2）本發明的鹵代反應通過選擇合適的鹵化劑以及催化劑，能夠獲得50%以上的收率。

具體實施方式

（實施例1）

本實施例為中間體1,4-二氯-2-丁醇的制備方法：在500mL的四口燒瓶中加入250g的1,2,4-丁三醇和7g的乙酸，攪拌加熱至85℃；然后通入氯化氫氣體，并控溫90±2℃，當有大量氯化氫氣體溢出后，停止通氣，并冷卻至室溫（15～25℃，下同）；接著緩慢加入碳酸鈉水溶液，調節體系pH為5.5±0.1，靜置分層，將下層有機相用氯化鈉水溶液洗滌后減壓精餾，收集60～64℃餾分，得到193.0g無色透明液體1,4-二氯-2-丁醇，收率為57.2%，純度為90.7%（HPLC）。

（實施例2～實施例4）

各實施例的制備方法與實施例1基本相同，不同之處見表1。

表1