[發明專利]一種用于微創介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201611246854.3
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106822983B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 王鶴明;柳小平;汪青松;徐偉春
• 申請（專利權）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/00
• 分類號: A61L24/00;A61L24/06;C08F261/04;C08F220/58;C08F8/48;C08F116/06
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所(普通合伙) 32104
• 代理人: 殷紅梅;張仕婷

本發明涉及一種用于微創介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球及其制備方法，屬于醫用材料技術領域。其采用具有生物相容性的功能化大分子通過交聯劑碘苯類化合物和交聯劑烷基烯酸衍生物交聯聚合而成。本發明提供的工藝改變了傳統的在手術栓塞過程中以加入造影劑來進行顯影的弊端，降低了手術風險，為微創介入療法治療腫瘤疾病提供了便利；使用該制備工藝生產的可顯影微球具有不透X射線或減弱X射線特性，良好的伸縮性和彈性；同時，為了醫生在手術過程中便于觀察，傳統的栓塞微球需要進行染色處理，而本工藝制備所得的栓塞微球為黃色，無需染色處理，操作簡單易行。

技術領域

本發明涉及一種用于微創介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球及其制備方法，具體涉及一種具有良好形變彈性的用于微創介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備工藝，屬于醫用材料技術領域。

背景技術

近年來介入栓塞治療在臨床醫學中發揮著越來越重要的作用，特別是在如肝癌，腎癌和子宮肌瘤等富含血管的癌癥腫瘤治療方面正得到越來越廣泛的應用，而且已經成為治療無法進行手術切除的腫瘤的首選替代方案。目前介入栓塞治療常用的栓塞材料包括如微球、微導管、彈簧圈、絲線等，而微球因其對特定組織器官的靶向性高、栓塞效果好、可與化療藥結合以及可緩釋藥物等優點而受到越來越多的重視，是目前最常見的栓塞載體之一。現有的微球可用多種高分子材料制備，包括聚乙烯醇微球、聚乙二醇甲基丙烯酸酯微球、聚乳酸微球、殼聚糖微球、淀粉微球、明膠微球、海藻酸納微球等。雖然這些材料的微球中，有的微球大小較均一、表面光滑，具有良好的伸縮性和彈性，且親水性、懸浮性較好，易于隨血流導向，可阻塞血管的全截面且可在病灶部位緩慢釋放藥物，長期維持局部有效藥物濃度，對腫瘤細胞產生顯著的細胞毒效應，但這些微球中(如市售的載藥微球)都沒有X線下的可顯影性，當微球被注入目標血管后栓塞效果僅能憑血管造影來觀察，對于栓塞效果的具體參數如是否完全栓塞目標血管，栓塞是否緊密，被填塞血管段的長度，栓塞血管的漂移以及栓塞點是否距離腫瘤組織過遠(誤栓)等，則無法作出準確判斷。因此，為了提高栓塞過程的便利性，讓醫生可在X線透視下直視栓塞材料到達的部位，便于術中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管內治療過程中各種并發癥的發生，研究出新穎的可顯影微球意義深遠。

經對現有技術的文獻檢索發現，Horákd等(Biomaterials，1998，19(14):1303-1307)通過物理方法將聚羥乙基丙烯酸甲酯微球先浸泡于碘化鉀及碘的溶液中，再浸泡于硝酸銀溶液中，制得包含15％碘化銀的微球，在X線下可見；Lee等(J Appl Polym Sci,2008,107(3):1701-1709)制備出包有聚乙烯醇衣的聚醋酸乙烯酯微球，把該微球浸入碘化鉀及碘的溶液中得到含碘的微球，在X線下可清晰顯像；上述物理包埋法制備的可視化微球雖具有一定的顯影效果，但包埋于微球表面或內部的顯影物質會從微球中不斷滲出，且顯影物質包埋于表面使得微球彈性降低、疏水性增加及質地堅硬，在實際栓塞過程中難以操控。

Jayakrishnan等(Angew Chem Int Ed，2001，40(7):3214-3216)將三碘苯酚與酰化的甲基丙烯酸羥乙酯反應得到含碘單體，含碘單體與甲基丙烯酸甲酯合成低聚物，該反應通過溶劑蒸發法制得微球，該微球可以在X線下顯影，但由于單體存在較大的空間位阻，反應轉化率較低。

以商標名Lipiodol在市場銷售的造影劑乙碘油是不透X線的，在使用前需要把乙碘油按適當比例加入到栓塞微球中，然后將栓塞微球和乙碘油的懸浮液通過導管注射到靶向組織附近的末梢血管，以阻塞靶血管。為了達到較好的栓塞和顯影效果，在加入乙碘油的過程中，需要將栓塞微球和乙碘油混合形成一個穩定懸浮體系，然而這樣的組合往往是不穩定的，這意味著注射組合物需要注射前立即準備，且注射后乙碘油和栓塞微球可能在組織中不同位置，這就大大增加了醫生手術操作過程中的難度，同時，造影劑的使用也會直接對血管造成刺激，帶來額外的風險。