[發(fā)明專利]一種用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611246854.3
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106822983B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設計）人: 王鶴明;柳小平;汪青松;徐偉春
• 申請（專利權）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/00
• 分類號: A61L24/00;A61L24/06;C08F261/04;C08F220/58;C08F8/48;C08F116/06
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所(普通合伙) 32104
• 代理人: 殷紅梅;張仕婷

1.一種用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法，其特征是：

所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球采用具有生物相容性的功能化大分子通過交聯(lián)劑碘苯類化合物和交聯(lián)劑烷基烯酸衍生物交聯(lián)聚合而成；

所述制備方法包括如下步驟：

（1）功能化大分子水凝膠的合成：

a、縮醛類交聯(lián)劑：向盛有3-10份純化水的燒瓶中加入分子量為5～8×10⁴的聚乙烯醇1份，攪拌使其分散均勻；加熱升溫至90-100℃反應3-6小時，冷卻降溫至室溫后，于5-35℃向其中依次加入0.006-0.3份交聯(lián)劑烷基烯酸酯/酰胺的縮醛及含有0.008-0.5份的單碘至多碘取代的苯烷基縮醛的二甲亞砜溶液，然后于5-35℃向溶液中滴加0.2-4份濃鹽酸，滴加結束后繼續(xù)攪拌反應2-24小時，加入2.5M氫氧化鈉2-10份，然后收集粗產物，經洗滌去水濃縮后得到所需功能化大分子水凝膠中間體，粘度在1600-3200cps，該中間體5-30℃保存；

或b羧酸類交聯(lián)劑：向盛有3-10份純化水的燒瓶中加入分子量為5～8×10⁴的聚乙烯醇1份，攪拌使其分散均勻；加熱升溫至94-100℃反應3-6小時，在聚乙烯醇完全溶解后，冷卻降溫至室溫備用；向盛有0.008-0.7份二甲亞砜的燒瓶中加入0.003-0.3份交聯(lián)劑烷基烯酸酯/酰胺的羧酸及0.008-0.5份單碘至多碘取代的苯烷基羧酸，于5-35℃加入0.01-0.5份羰基二咪唑CDI，或碳化二亞胺和0.006-0.5份的堿，然后將此溶液逐滴加入到上述溶解的聚乙烯醇溶液中，滴加結束后反應2-20小時，然后收集粗產物，經洗滌去水濃縮后得到所需功能化大分子水凝膠中間體，該中間體5-30℃保存；

（2）可顯影聚乙烯醇栓塞微球的合成：將0.01-0.3份小分子單體烷基烯酸酯/酰胺的鹽，0.004-0.1份過引發(fā)劑和0.1-1.0份水在燒瓶中攪拌混合直到體系完全溶解后，將步驟（1）制備所得功能大分子水凝膠單體1份加入上述燒瓶中得到功能大分子水凝膠單體混合液，攪拌均勻放置備用；另取合適規(guī)格燒瓶在攪拌下依次加入1-12份分散劑乙酸丁酯、0.002-0.04份穩(wěn)定劑醋酸丁酯纖維素，同時通入N₂，體系加熱至50-70℃ 恒溫，然后依次加入上述功能大分子水凝膠單體混合液和0.004-0.1份引發(fā)劑四甲基乙二胺，形成油水混合反應體系，反應體系在50-70℃保溫反應2-5小時；反應結束后，將反應混合物依次用0.2-4份乙酸丁酯和1-20份丙酮洗滌，過濾并經過30-60℃真空干燥得到可視化聚乙烯醇栓塞微球;

（3）溶脹分篩：對步驟（2）所得可視化聚乙烯醇栓塞微球經溶脹分篩，經分篩可得到以下7種規(guī)格的栓塞微球：50-150μm，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm，1200-1500μm。

2.如權利要求1所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法，其特征是：所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球主鏈上具有1，2-/1，3-二醇結構且主鏈上具有至少兩個縮醛/酯類結構。

3.如權利要求2所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法，其特征是：所述至少兩個縮醛結構具體為至少一個含有碘代苯官能團的縮醛結構和至少一個烷基縮醛結構；至少兩個酯類結構具體為至少一個含有碘代苯官能團的酯類結構和至少一個烷基酯類結構。

4.如權利要求1所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法，其特征是：所述交聯(lián)劑碘苯類化合物為單碘至多碘取代的苯烷基縮醛或苯烷基羧酸；

其中烷基的碳原子數(shù)目為0-1，單個苯環(huán)的碘原子數(shù)為1-3。

5.如權利要求4所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法，其特征是：所述交聯(lián)劑碘苯類化合物具體為3，5-二碘基苯甲醛二甲縮醛或3，5-二碘基苯甲酸； 2，3，5-三碘基苯乙醛二甲縮醛或2，3，5-三碘基苯乙酸。