[發明專利]一種乙酰乙酸2;2-亞乙二氧基丙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201611246053.7
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106588861B
• 公開（公告）日: 2019-02-05
• 發明（設計）人: 楊會來;毛杰;孫學喜
• 申請（專利權）人: 千輝藥業（安徽）有限責任公司
• 主分類號: C07D317/24
• 分類號: C07D317/24
• 代理公司: 合肥順超知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 34120
• 代理人: 周發軍

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種乙酰乙酸2,2?亞乙二氧基丙酯的合成方法，先以乙二醇與羥基丙酮加成合成2,2?亞乙二氧基丙醇，再將所得2,2?亞乙二氧基丙醇與雙乙烯酮合成得到乙酰乙酸2,2?亞乙二氧基丙酯，本發明通過選用合適的原料、促進劑、溶劑，并嚴格控制原料之間的質量比，控制反應速率，使最終得到的乙酰乙酸2,2?亞乙二氧基丙酯產率高，純度高，為進一步合成阿雷地平提供了優質的中間體原料，且本發明合成方法簡單，生產成本較低，適合大規模的工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種乙酰乙酸2,2-亞乙二氧基丙酯的合成方法。

背景技術

阿雷地平(aranidipine)化學名為1,4-二氫－2,6-二甲基-4-(2- 硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲基-2-氧代丙基酯，是日本Maruko Seiyaku公司研發的強效、長效鈣拮抗劑，1996年首次在日本上市，本品兼有L型和T型鈣通道阻滯作用，還有開房鉀通道的作用。臨床對原發性高血壓有較好的療效，能降低外周血管阻力，增強射血功能。此外，它還能降低腦卒中、心臟纖維化、增生性纖維樣小動脈炎以及惡性腎硬化的發生率。與同類型的其他二氫吡啶鈣拮抗劑 (硝苯地平，尼索地平，尼卡地平，尼群地平)比較，作用方式相似，而效果更強，周期更長。

乙酰乙酸2,2-亞乙二氧基丙酯(簡稱EPAA)時合成阿雷地平的重要中間體，因此EPAA的合成對阿雷地平的合成至關重要。

發明內容

本發明提供了一種乙酰乙酸2,2-亞乙二氧基丙酯的合成方法，其合成方法簡捷高效，所得產品產率高、純度高。

為實現以上目的，本發明通過以下技術方案予以實現：

一種乙酰乙酸2,2-亞乙二氧基丙酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)2,2-亞乙二氧基丙醇的合成

反應方程式為：

合成方法：向裝有分水器的反應瓶中加入乙二醇、對甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、甲苯，加熱回流；回流開始時，向反應瓶中緩慢滴加羥基丙酮(第一次加入羥基丙酮)，加畢，回流反應1h后在反應瓶中繼續滴加羥基丙酮(第二次加入羥基丙酮)，加畢，回流反應0.5h后在反應瓶中繼續滴加羥基丙酮(第三次加入羥基丙酮)，加畢，繼續回流反應，直至GC檢測反應結束，將反應液冷卻降溫至40℃以下，再于50℃以下進行減壓濃縮，得濃縮品；將濃縮品進行減壓蒸餾，得2,2-亞乙二氧基丙醇，備用；

其中，所述乙二醇、羥基丙酮總加入量、甲苯、對甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸的質量比為：1：1.25-1.27：6.5-7.2：0.013- 0.015：0.006-0.007；羥基丙酮總加入量為三次加入的羥基丙酮的總量。

(2)乙酰乙酸2,2-亞乙二氧基丙酯的合成

反應方程式為：

合成方法：向反應瓶中加入步驟(1)中所得的2,2-亞乙二氧基丙醇，再加入甲苯、無水醋酸鈉，加熱回流，在回流條件下向反應器中滴加雙乙烯酮，滴畢，保持回流反應1h，降溫冷卻至40℃以下，向反應體系中加入飽和食鹽水洗滌，攪拌靜置分液，下層水層廢棄；上層用12％碳酸氫鈉水溶液(質量分數為12％的碳酸氫鈉水溶液) 洗滌，攪拌靜置分液，下層水層廢棄；上層繼續用12％碳酸氫鈉水溶液洗滌，攪拌靜置分液，水層廢棄；上層用飽和食鹽水洗滌，攪拌靜置分液，下層水層廢棄；上層用無水硫酸鈉攪拌干燥，過濾，濾液在50℃以下進行減壓濃縮，得濃縮品；濃縮品進行減壓蒸餾，得乙酰乙酸2,2-亞乙二氧基丙酯；

其中，所述2,2-亞乙二氧基丙醇、雙乙烯酮、甲苯、無水醋酸鈉的質量比為1：0.98-1.10：4-4.5：0.007-0.008。