[發(fā)明專利]一步精制他克莫司粗品中他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611244606.5
• 申請(qǐng)日: 2016-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN108250216A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 聞建華;聞銘遠(yuǎn);傅紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津領(lǐng)世生物科技開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/18
• 分類號(hào): C07D498/18
• 代理公司: 天津盛理知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

本發(fā)明涉及一種一步精制他克莫司粗品中他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素的方法，步驟如下：將他克莫司粗品展層于裝有特制填料體的不銹鋼層析柱柱頭，用溶劑：水為60；40,酸調(diào)PH值為4.5加展層劑5％為洗脫劑進(jìn)行層析洗脫，分布收集，濃縮純品，結(jié)晶，重結(jié)晶得他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素純品。本發(fā)明方法得到的他克莫司，雙氫他克莫司，子囊霉素檢測(cè)HPLC純度〉98％，本發(fā)明操作方便，工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，已運(yùn)用與中試投產(chǎn)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物工程領(lǐng)域，具體涉及發(fā)酵產(chǎn)物分離，純化方法，特別涉及到一步精制他克莫司粗品中藥效組分他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素的方法。

背景技術(shù)

他克莫司(tacrolimus,FK506)是由日本藤澤藥品工業(yè)公司在1984年自日本筑波山土壤中分離的筑波鏈霉菌(streptomyces tsukubaensis)No.9993的發(fā)酵液中提取得到的一種新型二十三元大環(huán)內(nèi)酯聚酮免疫抑制劑。臨床研究表明，其免疫抑制活性是傳統(tǒng)免疫劑環(huán)孢素A的10-100倍。目前已廣泛應(yīng)用于肝臟，骨髓移植，對(duì)其它藥物耐藥腎移植的排斥防治，白塞氏病，變性性皮炎，銀屑病，魚鱗病，斑禿，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮蘚，多發(fā)性硬化病，糖尿病等多種自身免疫疾病的治療。自在中國(guó)上市的短短時(shí)間內(nèi)，市場(chǎng)份額迅速上升，已成為肝臟及腎移植后排斥反應(yīng)的臨床一線藥物。子囊霉素(FK520)是發(fā)酵他克莫司的副產(chǎn)物，也是一種生物免疫抑制劑，可作為多種新藥物的中間體，開發(fā)成功典型的有吡美莫司。近年市場(chǎng)需求量逐年上升。雙氫他克莫司也是發(fā)酵他克莫司中的一個(gè)副產(chǎn)物，國(guó)外也作為新藥的中間體來開發(fā)新型抗癌藥物，抑制劑等。

國(guó)內(nèi)在提取精制他克莫司時(shí)幾乎沒有廠家研究一步精制他克莫司藥效組分他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素的方法。國(guó)外分離提取他克莫司時(shí)也未報(bào)道一步精制他克莫司藥效組分他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素的研究，而且其在分離精制他克莫司時(shí)工藝往往復(fù)雜，用到兩部或多部層析提純，溶媒消耗多，產(chǎn)品收率少，關(guān)鍵是不能得到小產(chǎn)物子囊霉素及雙氫他克莫司純品物。一步精制高效他克莫司藥效組分他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素在國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道，此技術(shù)研究尚屬空白。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷或不捉，提供一種采用一步精制他克莫司粗品中藥效組分他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素的獨(dú)特方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

本發(fā)明為利用自主設(shè)計(jì)的不銹鋼層析柱,高經(jīng)比1：10，內(nèi)置特制樹脂填料體為層析柱。將80％含量的他克莫司粗粉通過特制溶劑溶解并過濾后定溶于他克莫司粗品含量為30萬單位/ml由柱頭上樣，洗脫劑洗脫，分布收集他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素單組份，將純組分濃縮后結(jié)晶，重結(jié)晶。他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素檢測(cè)HPLC純度都〉98％。本發(fā)明操作方便，工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，收率高。已運(yùn)用與中試投產(chǎn)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案：

一步法提純精制他克莫司粗品中他克莫司，子囊霉素，雙氫他克莫司的新方法其特征在于設(shè)計(jì)一種不銹鋼層析柱,高經(jīng)比1：10，內(nèi)置特制樹脂填料體為層析柱。將80％含量的他克莫司粗粉通過特制溶劑溶解并過濾后定溶于他克莫司粗品含量為30萬單位/ml由柱頭上樣，分布收集他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素單組份，將純組分濃縮后結(jié)晶，重結(jié)晶，他克莫司、雙氫他克莫司、子囊霉素檢測(cè)HPLC純度〉98％。

具體步驟如下：