[發明專利]一種制備格列喹酮中間體的方法

有效

• 申請號: 201611244103.8
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106699658B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 許海濤;王凱;任曉峰;岳金龍;李果;趙釗;張寧;趙欣;李惠龍
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24
• 代理公司: 北京國昊天誠知識產權代理有限公司 11315
• 代理人: 劉昕

本發明屬于藥物化學合成技術領域，特別是涉及一種制備式(I)格列喹酮中間體的方法。其包括如下步驟：S1：2?羧基甲基?5?甲氧基苯甲酸在二氯亞砜存在下且回流的條件下反應生成式(II)中間體；S2：式(II)中間體與對氨乙基苯磺酰胺在三乙胺存在下，于二氯甲烷溶劑中反應生成式(I)的格列喹酮中間體：4?[2?(3，4?二氫?7?甲氧基?1,3?二氧代?2(1H)?異喹啉基)乙基]苯磺酰胺。該方法所有步驟均在100℃以下進行，有利于工業化擴大生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，特別是涉及一種制備格列喹酮中間體的方法。

背景技術

現有的制備結構式為式(I)的格列喹酮中間體的制備方法大多是采用高溫環境下(T＝200℃)兩個化合物進行熔融反應的合成路線，如下所示：

該合成方法的特點是不使用溶劑，兩個底物直接在高溫下(200℃)由固體轉變為熔融狀態，而后互相發生反應，最后采用有機溶劑溶解提取的方法制得產品。其存在的問題為，其一：反應溫度過高(T＝200℃)，僅限于在實驗室中通過高溫循環機進行加熱，加熱條件較苛刻；其二：該種方法在進行放大過程中對于設備本身要求非常高，200℃的溫度在生產中必然要使用電加熱，這就對反應釜本身的構造有較高的要求，而且由于是高溫反應，在安全、操作等方面存在較大隱患。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一種制備式(I)格列喹酮中間體的方法。

所述式(I)格列喹酮中間體的合成思路，即合成路線如下：

具體包括如下步驟：

S1：2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸在二氯亞砜存在下反應生成式(II)中間體；

S2：式(II)中間體與對氨乙基苯磺酰胺在三乙胺存在下，于二氯甲烷溶劑中反應生成式(I)的格列喹酮中間體：4-[2-(3,4-二氫-7-甲氧基-1,3-二氧代-2(1H)-異喹啉基)乙基]苯磺酰胺。

在步驟S1中，通過與二氯亞砜進行氯化反應，活化羧酸基團，為下步與氨基的作用奠定基礎；在步驟S2中，借助活化后的酰氯基團，通過與氨基作用生成“酰亞胺”結構，從而合成所需格列喹酮中間體。

優選的，在步驟S1中，2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸與二氯亞砜摩爾比為1:2.1～2.5。

優選的，步驟S2中2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸、對氨乙基苯磺酰胺及三乙胺的用量摩爾比為1:0.90～0.95:1.5～2.0。

進一步的，步驟S1在回流條件下進行反應，回流溫度79±1℃，回流反應時間1～10小時。

進一步的，步驟S1結束后，蒸餾反應剩余的二氯亞砜，至冷凝器上出現少量白色絮狀固體為止，白色絮狀固體為酰氯的鹽酸鹽。

進一步的，步驟S2中向式(II)中間體的二氯甲烷溶液中先加入對氨乙基苯磺酰胺，再保持0～5℃下滴加三乙胺溶液(保持低溫防止滴加過程反應過于劇烈)，滴加完畢后恢復至室溫(使反應盡量趨向于終點，反應更加完全)，繼續反應1～10小時。

進一步的，步驟S2中生成物式(I)的格列喹酮中間體在65℃±5℃下干燥。

本發明具有的優點和積極效果是：

1)本發明的工藝反應條件全部為室溫或者回流，其中二氯亞砜回流為78-80℃，溫度均未超過100℃；避免了原有的合成方法中需要200℃高溫的劇烈條件；

2)本發明的新工藝采用酰氯化這一高活性的反應替代原合成路線來降低其為了引發反應所需要的200℃高溫提供的活化能，為工業化放大生產奠定了基礎。