[發明專利]一種用于治療皮膚創面的組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201611243397.2
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106620653A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 林麗;黃文婷;陳珺;朱晶晶;李校堃
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K47/36;A61K47/02;A61P17/02;A61K36/16;A61K35/28
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙)11348
• 代理人: 候蔚寰

技術領域

本發明屬于蛋白質/多肽藥物技術領域，具體而言，本發明涉及一種包含FGF-21的藥物組合物，其用于治療皮膚創面。另外，本發明還涉及包括該藥物組合物的藥物制劑和應用等。

背景技術

皮膚，人體最大的器官，不僅作為人體的第一道物理防線，保護機體免受外來因素的侵害，同時具備許多生物學功能，例如免疫監視、自我修復等。燒傷、燙傷、糖尿病和壓瘡等疾病使皮膚的完整性遭到破壞，引起多種嚴重不良后果。皮膚損傷是醫學界最普遍、最繁重的問題，給患者帶來嚴重的心理負擔和沉重的經濟負擔。在我國，每年有數百萬急性創傷病例，包括燒燙傷、手術傷口、外傷等。據統計，每年我國創面修復與再生治療需求高達1億人次左右。損傷使組織暴露在環境中，增加病人感染的可能性，造成體液流失，電解質紊亂。

皮膚創面愈合也是一個高度復雜、需要多因素共同協調的動態過程。此過程涉及多個不同、部分重疊的階段，因此涉及的藥物可能會非常多。例如，中國專利申請第201310083149號公開了一種促進皮膚組織快速生長修復的生物制劑，其特征在于，包含如下重量比的組分：活性生長因子群及營養成份20-50份和生物總黃酮1份，所述的活性生長因子群及營養成份包含表皮生長因子、神經生長因子、血管內皮生長因子、干細胞生長因子、肝細胞生長因子、轉化生長因子、(堿性)成纖維細胞生長因子(bFGF)、膠原蛋白、透明質酸、多肽、核酸、氨基酸。

然而，本發明人發現，現有技術中的蛋白質類藥物(也稱活性生長因子群及營養成份)不但成分復雜，而且用量大，非常不容易穩定生產，難以在實踐中推廣應用。尤其是，現有的成纖維細胞生長因子(Fibroblast Growth Factor，FGF)家族不同成員的功能和結構各不相同，目前有23種，能確認選擇其中之一已屬不易。

本發明人沒有在現有技術的困難面前退縮，經過長期的艱苦研究，尤其是結合本發明人的經驗，發現了一種包含FGF-21的成分組合，其中蛋白質類藥物的用量不但少，而且明確，適合推廣應用。更令人意外地，其中的FGF-21用量無需高即可取得更優異的藥效，這樣高效而低成本的效果更是預料之外的。而且，研究之后，本發明人進行檢索，發現與本發明的成分最接近的現有技術是蘇仲春等人的論文(中國病理生理雜志2013，29(2):294-301)，然而其是為了培養干細胞，而不是使用干細胞，更不是為了治療治療皮膚創面。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點和不足，提供一種用于治療皮膚創面的藥物組合物。外，本發明還提供了包括該藥物組合物的藥物制劑和應用等。

具體而言，在第一方面，本發明提供了用于治療皮膚創面的藥物組合物，其包括成纖維細胞生長因子21(FGF21)、表皮生長因子(EGF)、銀杏葉總黃酮和干細胞。

FGF21是現有已知的，而且現有技術熱衷于研究FGF21的非天然突變體，例如中國專利申請200880009653、200980130476、200980150308、201080031036、201180028014、201410150150號，而本發明人發現，使用人天然FGF21(即未經上述突變的FGF21)的效果更好，因此在本發明的具體實施方式中，FGF21是人天然FGF21。

EGF也是現有已知的，在本發明的具體實施方式中，EGF是人天然EGF，其可以通過重組生產，如可參見中國專利申請00117272號。另外，本發明的EGF可以替換成酸性纖維原細胞生長因子或胰島素樣生長因子。

銀杏葉總黃酮又稱為銀杏葉總黃酮苷提取物，其通常與銀杏葉總內酯提取物混合為銀杏葉提取物來組合使用。本發明單獨使用銀杏葉總黃酮，其制備方法可參見中國專利申請02129905號中記載的銀杏葉總黃酮苷提取物的制備方法。

干細胞可以選自脂肪干細胞、骨髓干細胞、骨髓間充質干細胞、皮膚源祖細胞、臍血干細胞、外周血干細胞和表皮干細胞的一種或幾種組合，優選是骨髓間充質干細胞。盡管本發明人認為自體的干細胞效果更佳，但是為了穩定生產和避免倫理問題，在本發明的具體實施方式中，干細胞是已經公開作為商品銷售的Prochymal。

優選本發明第一方面的藥物組合物由成纖維細胞生長因子21(FGF21)、表皮生長因子(EGF)、銀杏葉總黃酮和干細胞組成。