[發明專利]一種甲磺酸伊馬替尼的脂質體制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201611243040.4
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106727325A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 牟琳琳;李普成;尤恒;田大豐
• 申請（專利權）人: 青島黃海制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/506;A61K47/28;A61K47/24;A61K47/22;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司21002
• 代理人: 李穎,周秀梅

技術領域

本發明涉及甲磺酸伊馬替尼的制劑，具體涉及一種甲磺酸伊馬替尼脂質體制劑。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼屬于苯胺喹啉類化合物，是由諾華公司研發，全球第一個上市的腫瘤發生相關信號傳導抑制劑，臨床用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期，治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)的成人患者。

甲磺酸伊馬替尼是選擇性酪氨酸激酶抑制劑。其具體作用機制是：伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖，以及誘導其凋亡。此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)、干細胞因子(SCF)，從而抑制由PDGF和SCF介導的細胞行為。該品種于2001年5月首先在美國上市，隨后進入歐洲、澳大利亞、日本、加拿大等多國市場，并于2002年在中國上市。其商品名為“格列衛”(Glivec)，劑型為普通膠囊和普通薄膜包衣片。

普通膠囊和普通薄膜衣片雖然制備簡單，但由于其不具有對腫瘤細胞的選擇性，吸收入血后不可避免地會對正常細胞有危害作用，因此開發合適的劑型以降低其毒副作用是非常必要的。

脂質體作為一種優良的藥物載體，具有靶向性、生物相容性、提高藥物穩定性和降低藥物毒性等優點。因此急需一種能夠提高藥物穩定性和降低藥物毒性的制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種包封率高、穩定性好、成本低、毒副作用小的甲磺酸伊馬替尼脂質體制劑及其制備方法。

一種甲磺酸伊馬替尼的脂質體制劑，甲磺酸伊馬替尼脂質體含空白脂質體和甲磺酸伊馬替尼原藥；其中，空白脂質體為磷脂、膽固醇、親水性高分子脂質衍生物、枸櫞酸-枸櫞酸鈉溶液和堿性物質；甲磺酸伊馬替尼與磷脂的質量比為1:8～1:30，膽固醇與磷脂的質量比為1:1～1:8，親水性脂質衍生物與磷脂的摩爾比1:30～1:10。

其中，甲磺酸伊馬替尼與磷脂的質量比為1:8～30，

所述甲磺酸伊馬替尼脂質體還包括助劑，助劑添加量為脂質體總重量的2％～10％；其中，助劑包括葡萄糖、甘露醇、蔗糖等。具體，甲磺酸伊馬替尼脂質體中還可加入以下助劑：(1)糖類，如葡萄糖，乳糖，麥芽糖等。(2)多元醇類，如甘露醇，丙三醇，山梨醇等。(3)氨基酸類，如精氨酸，賴氨酸等。(4)表面活性劑類，如吐溫80等。將以上助劑加入脂質體混懸液中，采用常規冷凍干燥方法制備凍干粉針劑，制備方法可參見《脂質體的冷凍及冷凍干燥》(林東海，顧學裘，高曉燕，中國藥學雜志，1990,25(2):71-75)。

所述甲磺酸伊馬替尼脂質體以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。

所述磷脂選自天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中的一種或多種；如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿，二月桂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二癸酰磷脂酰膽堿、二辛酰磷脂酰膽堿、二己酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油及其鹽，二棕櫚酰磷脂酰甘油及其鹽，L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其鹽，二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二己酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、雙二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其鹽、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂?；ㄉ南Ａ字Ｄ憠A。

優選選自氫化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、氫化蛋黃卵磷脂、棕櫚酰磷脂酰膽堿中的一種或多種；

親水性聚合物脂類物質選自DSPE-PEG(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、DPPE-PEG(聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺)、DMPE-PEG(聚乙二醇-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺)、DLPE-PEG(聚乙二醇-二月桂酰磷脂酰乙醇胺)，DSPG-PEG(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰甘油)，CHOL-PEG(聚乙二醇-膽固醇)，DSPE-PVP(聚維酮-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)，DSPG-PVP(聚維酮-二硬脂酰磷脂酰甘油)，CHOL-PVP(聚維酮-膽固醇)，吐溫80、吐溫20或聚乙二醇維生素E琥珀酸酯中的一種或多種；