[發(fā)明專利]一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611237855.1
• 申請(qǐng)日: 2016-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632090B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚成志;鮑繼勝;姚波;朱帥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/94
• 分類號(hào): C07D239/94
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發(fā)明公開(kāi)了一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，該方法以6,7?二(2?甲氧基乙氧基)?喹唑啉?4(3H)?酮為起始原料，與氯代試劑進(jìn)行氯代反應(yīng)后經(jīng)簡(jiǎn)單的活性炭吸附后再與3?氨基苯乙炔進(jìn)行縮合反應(yīng)，進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，直接利用反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫與厄羅替尼進(jìn)行反應(yīng)一次性得到鹽酸鹽產(chǎn)品鹽酸厄羅替尼。該制備方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便易行，生產(chǎn)成本低，整條路線收率高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品純度高，反應(yīng)穩(wěn)定可控，后處理簡(jiǎn)單，能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法。

背景技術(shù)

鹽酸厄羅替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同開(kāi)發(fā)，由Roche(羅氏公司)生產(chǎn)，是用于治療對(duì)至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的創(chuàng)新藥物。于2004年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并于2005年9月獲歐盟批準(zhǔn)上市，已于2006年4月在中國(guó)上市。FDA2005年也批準(zhǔn)了厄羅替尼與吉西他濱聯(lián)合用于晚期胰腺癌的治療，成為近10年來(lái)首個(gè)被批準(zhǔn)的晚期胰腺癌治療藥物。

鹽酸厄羅替尼為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)。其通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴或配體外依賴的HER-1/EG-FR的活性，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖作用

鹽酸厄羅替尼的合成主要是通過(guò)4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到的。

美國(guó)專利US5747498公開(kāi)了鹽酸厄羅替尼的合成中，作為中間體的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公開(kāi)了由該中間體制備鹽酸厄羅替尼的合成方法。目前，鹽酸厄羅替尼的合成路線主要采用上述兩篇專利中所報(bào)道方法，其通用合成路線如下：

上述路線以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，先和溴乙基甲醚反應(yīng)，然后硝化，還原硝基為氨基，環(huán)化，氯代，縛酸劑存在下和3-乙炔基苯胺反應(yīng)得到厄羅替尼，酸化后得到鹽酸厄羅替尼。

專利CN101463013A，報(bào)道了另一種合成路線：

以上兩種路線均通過(guò)4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到厄羅替尼，然后進(jìn)行酸化得到鹽酸厄羅替尼。在生產(chǎn)過(guò)程中，通常是4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔進(jìn)行縮合反應(yīng)后，對(duì)厄羅替尼進(jìn)行萃取和結(jié)晶等純化過(guò)程，所得厄羅替尼再與鹽酸反應(yīng)成為鹽酸鹽產(chǎn)品鹽酸厄羅替尼。此工藝過(guò)程復(fù)雜，成本上升。經(jīng)過(guò)了多次純化，收率下降。進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，雜質(zhì)含量較大，對(duì)后續(xù)的純化帶來(lái)壓力。

發(fā)明內(nèi)容

為克服背景技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，該制備方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便易行、生產(chǎn)成本低，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，具體包括以下步驟：

(1)以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮為起始原料，與氯代試劑進(jìn)行氯代反應(yīng)后得反應(yīng)液Ⅰ；

(2)將反應(yīng)液Ⅰ倒入冰水中，將有機(jī)相分離后減壓蒸除，向蒸餾殘液中加入溶劑，攪拌升溫至固體溶清，加入活性炭，攪拌、過(guò)濾后得濾液Ⅱ；

(3)在濾液Ⅱ中加入3-氨基苯乙炔，縮合反應(yīng)后得反應(yīng)液Ⅲ；

(4)反應(yīng)液Ⅲ經(jīng)降溫、攪拌、離心、干燥后即得鹽酸厄羅替尼。

上述制備路線中，各步驟的具體工藝條件如下：

(一)步驟(1)中：