[發明專利]一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法

有效

• 申請號: 201611237855.1
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN106632090B
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 姚成志;鮑繼勝;姚波;朱帥
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

(1)以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮為起始原料，與氯代試劑進行氯代反應后得反應液Ⅰ；

(2)將反應液Ⅰ倒入冰水中，將有機相分離后減壓蒸除，向蒸餾殘液中加入溶劑，攪拌升溫至固體溶清，加入活性炭，攪拌、過濾后得濾液Ⅱ；

(3)在濾液Ⅱ中加入3-氨基苯乙炔，縮合反應后得反應液Ⅲ；

(4)反應液Ⅲ經降溫、攪拌、離心、干燥后即得鹽酸厄羅替尼；

步驟(1)中，將6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合均勻后，加入N,N-二甲基甲酰胺，控制反應釜中混合溶液的溫度為0～50℃，然后再一次性快速加入氯代試劑；

其中，N,N-二甲基甲酰胺與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為1.0～1.5:1；

所述氯代試劑為三氯氧磷，所述氯代反應的溫度為20～30℃，所述氯代反應的時間為3～5小時；

步驟(2)中，所述活性炭的用量為6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮投加量的0.5～5％；

步驟(3)中，所述縮合反應的時間為3～4小時。

2.根據權利要求1所述的一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述氯代試劑與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為0.8～4:1。

3.根據權利要求1所述的一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述氯代試劑與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為1.3～1.7:1。

4.根據權利要求1所述的一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，其特征在于，所述3-氨基苯乙炔與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為0.8～1.5:1。

5.根據權利要求1所述的一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，其特征在于，所述3-氨基苯乙炔與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為0.95～1.05:1。