[發(fā)明專利]一種伊潘立酮中間體的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201611237612.8 | 申請日： | 2016-12-28 |
| 公開（公告）號： | CN106831742B | 公開（公告）日： | 2019-08-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王奇昌;劉沫毅;劉清梁;鄒江;楊琰 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京醫(yī)藥集團有限責任公司 |
| 主分類號： | C07D413/04 | 分類號： | C07D413/04 |
| 代理公司： | 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王為;孟旭 |
| 地址： | 100028 北京市朝*** | 國省代碼： | 北京;11 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 伊潘立酮 抽濾 甲醇 制備 二氟苯基 甲醇溶液 氫氧化鉀 室溫攪拌 甲酮肟 鹽酸鹽 哌啶基 丙酮 滴入 控溫 無水 加熱 過濾 飽和 | ||
本發(fā)明涉及一種伊潘立酮中間體的制備方法，所述方法，步驟如下：(1)將氫氧化鉀加入到甲醇中，加入(2,4?二氟苯基)?(4?哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽；(2)加熱，控溫50～60℃反應(yīng)2?3h；(3)冷至室溫，加無水MgSO4，攪拌0.8?1.2h，抽濾，濾液減壓濃縮；(4)加入丙酮，室溫攪拌0.4?0.6h，過濾，濾液攪拌下滴入飽和HCl甲醇溶液使pH＝2～3，抽濾，干燥，得白色固體。其中，甲醇的含水量小于0.5％。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種伊潘立酮中間體的制備方法，具體涉及伊潘立酮中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽制備工藝的質(zhì)量控制，以制備出高質(zhì)量的伊潘立酮產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
伊潘立酮是一種新型的非典型抗精神病藥物，它的研發(fā)經(jīng)歷了一段漫長而曲折的發(fā)展歷程。伊潘立酮最先是由赫斯特.羅索制藥公司合成并且鑒定的，后來該公司由于某些原因放棄了對該藥品的進一步研發(fā)，將其開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給了Titan制藥公司。由于一些原因，Titan制藥公司于1997年1月又將該藥物轉(zhuǎn)讓給了諾華公司。諾華公司對本品進行了開發(fā)，并進行了III期臨床試驗。2004年，Vanda制藥公司又從該公司取得了開發(fā)權(quán)，并對伊潘立酮進行了進一步研發(fā)。2009年5月6曰，由美國Vanda Pharma公司開發(fā)的伊潘立酮片劑(商品名為Fanapt)，獲得了FDA的批準并在美國上市，該藥在臨床上用于治療成年人的精神分裂癥。
伊潘立酮，化學名3-甲氧基-4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]苯乙酮，結(jié)構(gòu)式為
關(guān)于伊潘立酮雜質(zhì)研究的文獻，國內(nèi)外都有報道。如《Development andValidationof RP-UPLC Method for the Determination of Iloperidone,Its RelatedCompounds and Degradation Products in Bulk and Dosage Form》(American Journalof Analytical Chemistry,2014,5,969-981)中列舉了5個雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)式如下所示
《伊潘立酮有關(guān)物質(zhì)的合成》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2014，45(7))中列舉了另外的2個雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)式如下所示
以上雜質(zhì)中，雜質(zhì)Imp-2、Imp-5、Imp-7和Imp-8是工藝雜質(zhì)，雜質(zhì)Imp-3是氧化降解雜質(zhì)，雜質(zhì)P88是活性代謝物，P95是失活代謝物。
我們在伊潘立酮的研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一個文獻沒有報道的新雜質(zhì)：雜質(zhì)ILPI-07，結(jié)構(gòu)式為
雜質(zhì)ILPI-07在伊潘立酮精制過程中，采用重結(jié)晶的方法不能夠去除。經(jīng)常的，伊潘立酮中雜質(zhì)ILPI-07的含量大于0.15％，高于ICH對于雜質(zhì)限度的要求。因此，伊潘立酮中雜質(zhì)ILPI-07的研究及控制方法是一件非常有意義的工作。
本發(fā)明通過對伊潘立酮產(chǎn)品中雜質(zhì)ILPI-07的研究，確定伊潘立酮中ILPI-07的性質(zhì)；通過對伊潘立酮中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽制備工藝的控制，制備出高質(zhì)量的伊潘立酮產(chǎn)品。
發(fā)明內(nèi)容：
本發(fā)明提供一種伊潘立酮中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的制備方法，所述方法，步驟如下：
(1)將氫氧化鉀加入到甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽；
(2)加熱，控溫50～60℃反應(yīng)2-3h；
(3)冷至室溫，加無水MgSO4，攪拌0.8-1.2h，抽濾，濾液減壓濃縮；
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