[發明專利]一種伊潘立酮中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201611237612.8
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN106831742B
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 王奇昌;劉沫毅;劉清梁;鄒江;楊琰
• 申請（專利權）人: 北京醫藥集團有限責任公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

1.一種伊潘立酮中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的制備方法，所述方法，步驟如下：

(1)將氫氧化鉀加入到甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽；

(2)加熱，控溫50～60℃反應2-3h；

(3)冷至室溫，加無水MgSO₄，攪拌0.8-1.2h，抽濾，濾液減壓濃縮；

(4)加入丙酮，室溫攪拌0.4-0.6h，過濾，濾液攪拌下滴入飽和HCl甲醇溶液使pH＝2～3，抽濾，干燥，得白色固體；

其中，甲醇的含水量小于0.5％。

2.一種伊潘立酮的制備方法，其特征在于，經過以下步驟：

以4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽為原料，通過與鹽酸羥胺縮合得到(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽，再在堿性條件下環合制得異噁唑中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽，進一步與3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮反應制得伊潘立酮，其中在制備異噁唑中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的過程中，甲醇的含水量小于0.5％。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟如下：

(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽的制備

將4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽70g加入840mL乙醇中，攪拌加入鹽酸羥胺70g和三乙胺80ml，加熱回流約1h，冷至室溫左右，抽濾，用少量乙醇洗滌，干燥，得白色固體55g；

6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的制備

將氫氧化鉀27g加入600mL甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽55g，加熱反應約2.5h，冷至室溫，加適量無水MgSO₄，攪拌約1h；抽濾，濾液減壓濃縮；加入丙酮500mL，室溫攪拌約0.5h，過濾，濾液攪拌下滴入鹽酸使pH＝2～3，抽濾，干燥，得白色固體35g，其中的甲醇含水量不大于0.5％；

伊潘立酮的制備

將400mL DMF加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽32g，加入碳酸鉀35g、碘化鉀3.5g及3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮33.5g，加熱反應約7h，冷至室溫，抽濾，濾液攪拌下傾倒入1000mL冷水中，攪拌約2h，抽濾，水洗，干燥，得淺黃色粗品53g，乙醇重結晶后得到28g伊潘立酮。