[發明專利]一種伊立替康鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201611234299.2
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN106632368B
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 張偉中;王權勇;蔡志霞;謝斌;馮蕾宇;吳玉娟;仝澤彬
• 申請（專利權）人: 上海金和生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;C07B57/00
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙) 31230
• 代理人: 陳偉勇

1.一種伊立替康鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括：

(1)消旋吲嗪類衍生物的化工原料為初始原料，關環反應后再經堿解開環生成有機酸中間體；

(2)手性胺與中間體酸成鹽拆分得到手性的中間體；

(3)手性中間體經酸重新環化，將手性胺分離除去；

(4)與哌啶衍生物酯化、成鹽，既得到目標產品伊立替康鹽酸鹽，

其中：

步驟一，所述消旋吲嗪類衍生物為4-乙基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮；

步驟二，拆分試劑的手性胺為s-對甲氧基苯乙胺；

步驟三，在酸性反應條件下，拆分后的手性中間體酸發生環合反應；

步驟四，采用4-哌啶基哌啶甲酰氯將所得中間體酯化后成鹽，得到目標產品。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟一中的4-乙基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：1-(2-胺基-5-羥基苯基)-1-丙酮＝1:1.05～1.15。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟一中的加熱反應控制在溶劑微回流，溫度在112～118℃；

步驟二中的后處理pH調節至pH＝2～3；

步驟二中手性拆分試劑為s-對甲氧基苯乙胺，其用量是；4-乙基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：s-對甲氧基苯乙胺＝1:1。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟二中手性拆分溫度控制在18～22℃；

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟二中手性拆分溶劑為二氯甲烷，其用量是s-對甲氧基苯乙胺:二氯甲烷＝1mol:380ml～400ml。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟二中手性拆分的析晶時間為55～65分鐘。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟三中的酸為50％的硫酸；

步驟三中的反應溫度是0℃～5℃。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟四中產生伊立替康鹽酸鹽，使用析晶體系為甲醇水混合液，其比例為甲醇：水＝1:1；所述甲醇水溶液：化合物D＝220ml～230ml:1mol。