[發(fā)明專利]一種伊立替康鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611234299.2
• 申請(qǐng)日: 2016-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632368B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張偉中;王權(quán)勇;蔡志霞;謝斌;馮蕾宇;吳玉娟;仝澤彬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海金和生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/22
• 分類號(hào): C07D491/22;C07B57/00
• 代理公司: 上海三和萬(wàn)國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31230
• 代理人: 陳偉勇

一種伊立替康鹽酸鹽的制備方法。包括：(1)消旋吲嗪類衍生物的化工原料為初始原料，關(guān)環(huán)反應(yīng)后再經(jīng)堿解開(kāi)環(huán)生成有機(jī)酸中間體；(2)手性胺與中間體酸成鹽拆分得到手性的中間體；(3)手性中間體經(jīng)酸重新環(huán)化，將手性胺分離除去；(4)與哌啶衍生物酯化、成鹽，既得到目標(biāo)產(chǎn)品伊立替康鹽酸鹽。本發(fā)明研發(fā)一條全合成伊立替康鹽酸鹽的工藝路線，并實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，反應(yīng)溫和，易于控制，產(chǎn)品純度達(dá)到98％以上，最大單雜小于0.1％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的工藝方法，具體涉及一種伊立替康鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸伊立替康三水合物，是一種化學(xué)藥品，分子式是C₃₃H₃₉ClN₄O₆，CAS號(hào)136572-09-3主要用于治療消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌等。

伊立替康鹽酸鹽是以喜樹堿為母環(huán)的生物堿，目前它的主要來(lái)源是以喜樹的樹皮、根、果實(shí)、葉等為原料。

喜樹堿(Camptothecin)是1966年美國(guó)化學(xué)家Wall等(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888)從中國(guó)珙桐科植物喜樹(Camtothecaacuminata)中提取出的一種生物堿，喜樹堿是由中氮茚并[1,2-b]喹啉碎片與六元-羥基內(nèi)酯稠合組成的五環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，帶有-羥基的20位碳是非對(duì)稱的，它賦予分子旋光特性。其結(jié)構(gòu)如下所示：

它對(duì)癌癥的治理原理是通過(guò)抑制核酸合成而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。但是由于喜樹堿不溶于水，加之其鈉鹽用于臨床研究發(fā)現(xiàn)其毒副作用較大，所以人們對(duì)喜樹堿的結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行了廣泛研究，旨在提高其溶解度，降低毒性，延長(zhǎng)內(nèi)酯環(huán)在體內(nèi)的保留時(shí)間及增加生理活性等。迄今所報(bào)道的喜樹堿衍生物已經(jīng)達(dá)數(shù)百種，其中伊立替康鹽酸鹽和拓普替康臨床應(yīng)用最為廣泛。

目前的半合成方法基本是以4-哌啶基哌啶與三光氣反應(yīng)生成4-哌啶基哌啶甲酰氯，再與植物提取所得的7-乙基-10-羥基喜樹堿反應(yīng)得到伊立替康鹽酸鹽。

但是以植物為原料就存在局限性和環(huán)境友好型等問(wèn)題，所以自從喜樹堿在上個(gè)世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，全世界眾多的研究小組都對(duì)其產(chǎn)生了濃厚的興趣。從1971年Stork和Schultz首次合成出消旋的喜樹堿開(kāi)始，到現(xiàn)在已經(jīng)有數(shù)十條合成路線和各種方法被建立。特別是近些年來(lái)一些合成更是體現(xiàn)了現(xiàn)代合成技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步。即便如此，到目前為止喜樹堿的工業(yè)合成還存在許多問(wèn)題，例如反應(yīng)操作復(fù)雜、許多敏感試劑的使用以及粗產(chǎn)物不易純化等，所以，發(fā)展一條簡(jiǎn)潔、高效的合成路線具有重要意義。

解決了伊立替康鹽酸鹽的母環(huán)來(lái)源問(wèn)題，那么伊立替康鹽酸鹽的生產(chǎn)就簡(jiǎn)單多了，既可以通過(guò)全合成得到7-乙基-10-羥基喜樹堿，再通過(guò)酯化即可得到伊立替康鹽酸鹽。也可以通過(guò)選擇合成路線，先得到伊立替康鹽酸鹽化合物的各個(gè)組成部分，然后再將這些各構(gòu)成部分通過(guò)化學(xué)合成而組合起來(lái)。由于伊立替康鹽酸鹽對(duì)光的敏感性及其他特性，需要更多的手段來(lái)解決更適合工業(yè)化生產(chǎn)伊立替康鹽酸鹽的技術(shù)。

為了避免傳統(tǒng)工藝的諸多缺點(diǎn)，減少副反應(yīng)產(chǎn)生，降低雜質(zhì)的含量，提高主原料的利用率和對(duì)接反應(yīng)收率，我們發(fā)明了一種伊立替康鹽酸鹽的全合成方法，并采用公司自主技術(shù)優(yōu)化反應(yīng)條件，縮短了生產(chǎn)周期。有效的節(jié)約生產(chǎn)成本，以利于擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供一種伊立替康鹽酸鹽的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺點(diǎn)和不足。

本發(fā)明的原理：

以消旋吲嗪類衍生物的化工原料為初始原料，經(jīng)與苯氨基類衍生物成環(huán)生成中間體，后經(jīng)手性的芐胺衍生物拆分得到手性的中間體，再脫去手性胺進(jìn)行閉環(huán)，最后與哌啶衍生物酯化、成鹽，既得到目標(biāo)產(chǎn)品伊立替康鹽酸鹽。

本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問(wèn)題，可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：