[發明專利]一種2;7-二氮雜[3;2;1]二環辛烷及其衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201611233894.4
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN106588926B
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 胡文浩;康正輝;張丹;許海群
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種2,7?二氮雜[3,2,1]二環辛烷及其衍生物及其合成方法，以重氮化合物、取代苯胺及喹啉鹽為原料，[PdCl(η3?C3H5)]₂為催化劑，在有機溶劑中，分子篩為吸水的添加劑，經過一步三組分反應高選擇性、高收率的得到產物。本發明的方法具有原子經濟性高、選擇性好、反應條件溫和、收率高、操作簡單安全等優點。本發明所涉及的2,7?二氮雜[3,2,1]二環辛烷及其衍生物，不僅本身具有很多的生物活性，而且該類化合物中所含有的四氫喹啉骨架是很多具有生物活性的復雜天然產物的重要結構片段，因此，該類化合物可作為重要的醫藥和化工的中間體，在藥用領域具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于合成醫藥化工領域，具體涉及一種2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷及其衍生物的合成方法和應用。

背景技術

2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷類化合物廣泛存在于天然產物和藥物分子中，基于其高的生物活性，對該類化合物的合成是有機化學研究的重要領域之一，特別是不對稱合成的挑戰性更大。

現有許多文獻報道以喹啉鹽為原料合成含四氫喹啉骨架化合物的方法，如：1.取代的喹啉衍生物的還原氫化構建含四氫喹啉骨架類化合物的方法；2.簡單親核試劑對喹啉鹽的加成合成取代的四氫喹啉衍生物，但底物都局限于一些穩定的親核試劑，而且在喹啉的2位發生反應，在喹啉4位發生親核加成很少。以喹啉鹽為原料構建2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷類化合物更是沒有報道。近幾年，胡文浩教授課題組發展了利用亞胺對活潑中間體(羥基葉立德、胺基葉立德)捕捉的多組分反應策略構建含氮化合物。本發明基于該研究的基礎上，開創了一種新的合成2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷類化合物的方法，該方法具有高的區域選擇性和非對映選擇性。

發明內容

本發明克服了現有技術中2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷類化合物(2,7-diazabicyclo[3.2.1]octane)制備方法中所存在的底物適用范圍不廣，選擇性差等缺陷，提出了利用喹啉鹽對活潑中間體——胺基葉立德捕捉策略一步高效合成2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷及其衍生物的方法。本發明的方法具有高的原子經濟性和步驟經濟性、區域選擇性和非對映選擇性好、底物適用性廣、反應條件溫和、收率高、操作簡單安全等有益效果。本發明所制備的2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷及其衍生物可作為重要的醫藥和化工的中間體，在藥用領域具有廣泛的應用前景。

本發明提出了一種2,7-二氮雜[3,2,1]二環辛烷及其衍生物，其結構式表示為式(I)

其中，Ar¹為苯基、鹵素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基。

優選地，Ar¹為苯基、對溴苯基、對氟苯基、對氯苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、間溴苯基或間甲氧基苯基。

進一步優選地，Ar¹為苯基、對溴苯基、對氯苯基。

其中，Ar²為苯基、鹵素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；

優選地，Ar²為苯基、對溴苯基、對氟苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、間溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基或2-甲氧基苯基。

進一步優選地，Ar²為對溴苯基、對氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基。

其中，R為C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、甲酸乙酯、硝基。

優選地，R為6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、6-硝基、5-溴、8-甲基。