[發(fā)明專利]一種焦磷酸丙酮基香葉酯中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611232255.6
• 申請(qǐng)日: 2016-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN108250055B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐立炎;雷文波;劉啟萬;周昌兵;萬詠清;袁泉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司;上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07C45/64
• 分類號(hào): C07C45/64;C07C49/24;C07C45/63;C07C49/227;C07F9/113;C07F7/18;C07C69/78;C07C43/23;C07C43/178;C07C49/255
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本發(fā)明提供一種焦磷酸丙酮基香葉酯中間體的制備方法，以金合歡醇為原料，羥基保護(hù)后再制備成環(huán)氧中間體，經(jīng)環(huán)氧切斷成醛，然后與甲基格氏試劑反應(yīng)，再氧化羥基、脫保護(hù)得到(5E,9E)?11?羥基?5,9?二甲基十一?5,9?二烯?2?酮7，然后羥基鹵代，再與焦磷酸鹽反應(yīng)，最終得到焦磷酸丙酮基香葉酯，該方法合成廉價(jià)、反應(yīng)條件溫和，且異構(gòu)體雜質(zhì)較少，適用于放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體的說是涉及一種焦磷酸丙酮基香葉酯中間體的新方法。

背景技術(shù)

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADCs）是一類將抗癌制劑偶聯(lián)于抗體的藥物，與傳統(tǒng)的治療藥物相比，ADCs具有提高抗體藥物的治療效果、克服耐藥和充分利用抗體靶向性方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。ADCs主要結(jié)構(gòu)包括抗體、高效細(xì)胞毒藥物、偶聯(lián)子（Linker）三個(gè)部分。韓國(guó)Legochem Biosciences,INC.公司開發(fā)的一系列ADC化合物（結(jié)構(gòu)式1）具有很高藥物活性（WO 2016/108587），可用于乳腺癌、胃癌等腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)。從其化合物結(jié)構(gòu)分析，ADC的偶聯(lián)子均使用了焦磷酸丙酮基香葉酯（結(jié)構(gòu)式2），所以此類焦磷酸丙酮基香葉酯的生產(chǎn)工藝具有很大意義。

目前焦磷酸丙酮基香葉酯的制備方法有一種（WO2012153193），即以香葉醇為原料，經(jīng)醋酸酯保護(hù)后，用二氧化硒將端甲基氧化得到醇，然后羥基溴代，與乙酰乙酸乙酯偶聯(lián)，再在堿性條件下脫羧、脫保護(hù)，得到中間體7，然后氯代，與焦磷酸鹽反應(yīng)最終得到產(chǎn)品9。

但該路線存在以下問題：

1.采用了劇毒試劑二氧化硒，對(duì)環(huán)境造成污染；

2.中間體溴代物性質(zhì)不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生雜質(zhì)；

3.二氧化硒氧化過程中，容易引入Z式構(gòu)型雜質(zhì)，其雜質(zhì)帶入到9號(hào)物，純化非常困難。這是最難克服的問題，在實(shí)際制備過程中，該雜質(zhì)高達(dá)5%至15%左右。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種式X所示焦磷酸丙酮基香葉酯的中間體VI的方法，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，如使用劇毒的二氧化硒、氧化容易產(chǎn)生構(gòu)型雜質(zhì)等問題，本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單、實(shí)用、低成本、高收率而且環(huán)保、原料易得，后處理簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明按照如下路線實(shí)施：

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供如下實(shí)施方案：

在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種式VII所示化合物的制備方法，包括如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步驟：：

（1）將式IV所示化合物在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，與甲基格氏試劑反應(yīng)，得到式V所示化合物

；

（2）將式V所示化合物在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿的作用下，與Swern氧化體系反應(yīng)得到式VI化合物；或

（3）將式V所示化合物在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，與其他氧化劑反應(yīng)得到式VI化合物；

（4）將式VI所示化合物在有機(jī)溶劑中，與脫保護(hù)劑反應(yīng)，脫保護(hù)得到式VII化合物；

其中R為常見的羥基保護(hù)基。

在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法，所述方法步驟（1）中反應(yīng)是在-78℃至室溫下反應(yīng)1~4小時(shí)，優(yōu)選在-10℃至室溫下反應(yīng)1~2小時(shí),更優(yōu)選在-10℃至室溫下反應(yīng)1小時(shí)；所述甲基格氏試劑為甲基溴化鎂或甲基氯化鎂，優(yōu)選為甲基溴化鎂。