[發明專利]一種焦磷酸丙酮基香葉酯中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201611232255.6
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN108250055B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 徐立炎;雷文波;劉啟萬;周昌兵;萬詠清;袁泉
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司;上海復星醫藥產業發展有限公司
• 主分類號: C07C45/64
• 分類號: C07C45/64;C07C49/24;C07C45/63;C07C49/227;C07F9/113;C07F7/18;C07C69/78;C07C43/23;C07C43/178;C07C49/255
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1.式VII所示化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步驟：（1）將式IV所示化合物在非質子有機溶劑中，與甲基格氏試劑反應，得到式V所示化合物（2）將式V所示化合物在非質子有機溶劑中，在有機堿的作用下，與Swern氧化體系反應得到式VI化合物；或（3）將式V所示化合物在非質子有機溶劑中，與其他氧化劑反應得到式VI化合物；（4）將式VI所示化合物在有機溶劑中，與脫保護劑反應，脫保護得到式VII化合物；其中，

步驟（1）中所述甲基格式試劑為甲基溴化鎂或甲基氯化鎂；

步驟（2）中所述有機堿選自：三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯；

所述Swern氧化體系選自：二甲亞砜/草酰氯、二甲亞砜/三氟甲磺酸酐、二甲亞砜/醋酸酐、二甲亞砜/三氧化硫吡啶和二甲硫醚/N-氯代丁二酰亞胺；

步驟（3）中所述其他氧化劑選自：氯鉻酸吡啶鹽、2-碘酰基苯甲酸、戴斯馬丁氧化劑和四甲基哌啶氧化物；

R為常見的羥基保護基，選自：烯丙基、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基、對甲氧基苯基、苯甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（1）中反應是在-78℃至室溫下反應1~4小時；所述甲基格氏試劑為甲基溴化鎂。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（1）中反應是在-10℃至室溫下反應1~2小時。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（1）中反應是在-10℃至室溫下反應1小時。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（2）中所述反應是在-90℃至室溫下反應0.5~12小時；所述有機堿選自三乙胺、二異丙基乙胺；所述氧化體系為：二甲亞砜/草酰氯、二甲亞砜/三氟甲磺酸酐或二甲亞砜/醋酸酐。

6.如權利要求5所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（2）中反應是在-78℃至室溫下反應0.5~1小時，所述有機堿為三乙胺；所述氧化體系為二甲亞砜/草酰氯。

7.如權利要求6所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（2）中反應是在-78~-65℃下反應0.5小時。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（3）中所述反應是在0℃至室溫下反應0.5~12小時；所述其他氧化劑為氯鉻酸吡啶鹽或2-碘酰基苯甲酸。

9.如權利要求8所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（3）中所述反應是在室溫下反應0.5~8小時，所述氧化劑為2-碘酰基苯甲酸。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步驟（4）中有機溶劑選自下列至少一種：四氫呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇和冰醋酸；所述脫保護劑選自：四丁基氟化銨、吡啶氫氟酸鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、硝酸鈰銨和2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌；所述反應是在室溫至80℃下反應1~12小時。

11.如權利要求10所述的方法，其特征在于方法步驟（4）中有機溶劑選自下列至少一種：四氫呋喃、甲醇或二氯甲烷；所述脫保護劑選自四丁基氟化銨或氫氧化鉀；反應在室溫至60℃下反應1~2小時。

12.如權利要求11所述的方法，其特征在于方法步驟（4）中機溶劑為四氫呋喃；所述脫保護劑為四丁基氟化銨；反應在室溫下反應1~2小時。