[發明專利]一種可載化療藥吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法

在審

• 申請號: 201611231431.4
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN108236737A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 郁婭卿
• 申請（專利權）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/06
• 分類號: A61L24/06;A61K9/16;A61K47/32;A61K31/7048;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種可載化療藥吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，針對現有聚乙烯醇栓塞微球加載化療藥物吡柔比星的問題，用于解決聚乙烯醇栓塞微球對吡柔比星的可載藥量偏低的缺點，其包括如下技術方案要點：功能化大分子水凝膠(Calli?B)與可載藥基團2?丙烯酰胺?2?甲基丙磺酸鈉的比例為1.00∶0.12，攪拌槳選用軸流式攪拌槳，攪拌速度控制在450～500rpm，聚合物單體溶液加入時反應體系溫度控制在48～60℃。本方法通過研究可載藥基團2?丙烯酰胺?2?甲基丙磺酸鈉(AMPS)的用量配比和工藝，解決將吡柔比星載入聚乙烯醇栓塞微球的問題，并可根據需求，使微球達到一定的載藥量，載藥的微球可在腫瘤部位可不斷地向腫瘤靶向區釋放吡柔比星，用于肝癌的經導管動脈藥物洗脫微球栓塞術。

技術領域

本發明涉及一種可載化療藥吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，屬于醫用材料技術領域。

背景技術

微創介入治療法在醫療技術領域，特別是在如肝癌、腎癌和子宮肌瘤等富含血管的癌癥腫瘤治療方面正得到越來越廣泛的應用，而且已經成為治療無法進行手術切除的腫瘤的首選替代方案。其原理是借助高清晰度的醫學影像儀，引導導管經過動脈到達人體內的腫瘤部位，再通過導管灌注抗腫瘤藥物的栓塞劑達到阻斷腫瘤組織的供血，從而使腫瘤在短時間內萎縮、壞死的治療目的。

近年來，利用栓塞治療與抗癌藥物化療聯合治療腫瘤，已被介入治療領域廣泛接受。通常是以化療藥物溶液和栓塞劑進行聯合治療，通過提高病灶及其周圍的局部藥物濃度，同時降低全身藥物濃度，減少毒副作用，提高腫瘤的療效。但目前臨床上采用的化療藥物灌注法由于受到栓塞劑的限制無法完全保證化療藥物的局部施藥緩控釋放。

肝癌是中國發病率最高的癌癥之一，經導管動脈化療栓塞術(TranscatheterArterial ChemoEmbolization，簡稱TACE)是傳統介入治療中的主要方法，是公認的中晚期肝癌(不能手術)非手術治療的首選方法。目前，國內TACE治療肝癌依然最常用是碘油，存在對動脈阻斷不夠徹底、對正常肝組織損傷大、在短時間內容易被腫瘤組織吸收等缺點。目前，國外采用新一代肝癌經導管動脈藥物洗脫微球栓塞術(Drug Eluting Beads-TACE，簡稱DEB-TACE)，是用含藥物的微球通過超選擇血管導管置入阻塞支配腫瘤組織的動脈，使不僅能阻斷腫瘤細胞增殖所需要的血供來源，而且載藥的微球在腫瘤部位可不斷地向腫瘤靶向區釋放抗癌藥物，靶向性強、微創、全身其他器官的毒副作用小，國外臨床應用表明對提高中晚期肝癌癥病人生活質量、延長生存期、減少全身毒副作用，因此開發DEB-TACE對我國的肝癌治療非常有意義。

栓塞微球經動脈栓塞治療無法手術切除的腫瘤在國外已被認為是中晚期富血管肝癌的首選治療方法。聚乙烯醇栓塞微球是蘇州恒瑞迦俐生的第一代國產化微球型栓塞劑，獨特的網狀結構，使其具有快速吸附并能在體內緩慢釋放化療藥物的設計功能。吡柔比星系廣譜抗腫瘤藥。使栓塞微球吸附化療藥吡柔比星，通過超選擇血管導管置入阻塞支配腫瘤組織的動脈，使微球不僅能阻斷腫瘤細胞增殖所需要的血供來源，而且載藥的微球在腫瘤部位可不斷地向腫瘤靶向區釋放抗癌藥物，靶向性強、微創、對全身其他器官的毒副作用小，對提高晚期癌癥病人生活質量、延長生存期、減少全身毒副作用可能具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種可載化療藥吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，該方法通過研究可載藥基團2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸鈉(AMPS)的用量，提高聚乙烯醇栓塞微球對吡柔比星的載藥量，同時研究可載藥基團2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸鈉(AMPS)的用量配比和工藝，以增強微球產品的彈性和性能。

本發明是通過如下技術方案實現的：

向盛有純水的燒瓶中加入聚乙烯醇，攪拌分散均勻。加熱升溫至96℃，在聚乙烯醇完全溶解后，冷卻降溫至25℃以下后，向其中加入中間體丙烯酰胺基烷基二烷氧基縮醛，N-丙烯酰胺基二甲氧基乙基縮醛，攪拌10分鐘后，向溶液中滴加濃鹽酸，滴加結束后反應繼續攪拌6小時，然后收集粗產物，經洗滌干燥后得到所需功能化大分子水凝膠(簡稱Calli-B)。