[發(fā)明專利]一種可載化療藥三氧化二砷的聚乙烯醇栓塞微球合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611231187.1
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN108236733A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董斌
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/06
• 分類號: A61L24/06;A61K9/16;A61K47/32;A61K33/36;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
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一種可載化療藥三氧化二砷的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，通過研究合成反應的配方，提高聚乙烯醇栓塞微球?qū)θ趸榈妮d藥量，其包括如下技術(shù)方案要點：聚乙烯醇溶解后降溫至10℃，Calli?B與2?丙烯酰胺?2?甲基丙磺酸鈉的比例為1.00∶0.12，攪拌槳選用軸流式攪拌槳，攪拌速度控制在450rpm，聚合物單體溶液加入時反應體系溫度控制在40～60℃。本方法通過研究合成反應的配方、攪拌方式、攪拌速度及反應溫度，解決聚乙烯醇栓塞微球?qū)θ趸榈妮d藥量偏低的問題，增加微球?qū)θ趸榈妮d藥量，載藥的微球可在腫瘤部位可不斷地向腫瘤靶向區(qū)釋放三氧化二砷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可載化療藥三氧化二砷的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，屬于醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

微創(chuàng)介入治療法在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，特別是在如肝癌、腎癌和子宮肌瘤等富含血管的癌癥腫瘤治療方面正得到越來越廣泛的應用，而且已經(jīng)成為治療無法進行手術(shù)切除的腫瘤的首選替代方案。其原理是借助高清晰度的醫(yī)學影像儀，引導導管經(jīng)過動脈到達人體內(nèi)的腫瘤部位，再通過導管灌注抗腫瘤藥物的栓塞劑達到阻斷腫瘤組織的供血，從而使腫瘤在短時間內(nèi)萎縮、壞死的治療目的。

肝癌，屬于富血管類實體惡性腫瘤，是中國發(fā)病率最高的癌癥之一。經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)(TranscatheterArterial ChemoEmbolization，簡稱TACE)是傳統(tǒng)介入治療中的主要方法，是公認的中晚期肝癌(不能手術(shù))非手術(shù)治療的首選方法。目前，國內(nèi)TACE治療肝癌依然最常用是碘油，存在對動脈阻斷不夠徹底、對正常肝組織損傷大、在短時間內(nèi)容易被腫瘤組織吸收等缺點。目前，國外采用新一代肝癌經(jīng)導管動脈藥物洗脫微球栓塞術(shù)(DrugEluting Beads-TACE，簡稱DEB-TACE)，是用含藥物的微球通過超選擇血管導管置入阻塞支配腫瘤組織的動脈，使不僅能阻斷腫瘤細胞增殖所需要的血供來源，而且載藥的微球在腫瘤部位可不斷地向腫瘤靶向區(qū)釋放抗癌藥物，靶向性強、微創(chuàng)、全身其他器官的毒副作用小，國外臨床應用表明對提高中晚期肝癌癥病人生活質(zhì)量、延長生存期、減少全身毒副作用，因此開發(fā)DEB-TACE對我國的肝癌治療非常有意義。

聚乙烯醇栓塞微球是蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司的第一代國產(chǎn)化微球型栓塞劑，獨特的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使其具有快速吸附并能在體內(nèi)緩慢釋放化療藥物的設(shè)計功能。三氧化二砷，俗稱砒霜，是最古老的毒物之一。近年來，用于癌癥治療已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注，越來越多地被用于癌癥治療，已被批準用于治療急性早幼粒白血病。文獻報道，三氧化二砷對肝癌細胞株具有明顯的生長抑制作用。

本項目采用本公司研發(fā)生產(chǎn)的CalliSpheres聚乙烯醇栓塞微球作為載體，研究如何將三氧化二砷的抗癌藥載入微球中，根據(jù)需要，使微球達到一定的載藥量，用于肝癌的DEB-TACE治療。載藥微球一方面采用肝動脈給藥灌注給藥栓塞(TACE)，靶向性強，與全身給藥途徑相比大大降低了抗癌藥在外周血中的血藥濃度，從而降低了全身其他器官的毒副作用，另一方面，與單純灌注栓塞(TACE)相比，使載入三氧化二砷抗癌藥載入微球中使其在腫瘤區(qū)域緩釋，延長給藥時間又減少全身毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種可載化療藥三氧化二砷的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，該方法通過研究合成反應的配方，以增加微球?qū)θ趸榈妮d藥量。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

向盛有純水的燒瓶中加入聚乙烯醇，攪拌分散均勻。加熱升溫至96℃，在聚乙烯醇完全溶解后，冷卻降溫至10℃，向其中加入中間體丙烯酰胺基烷基二烷氧基縮醛，N-丙烯酰胺基二甲氧基乙基縮醛，攪拌10分鐘后，向溶液中滴加濃鹽酸，滴加結(jié)束后反應繼續(xù)攪拌6小時，然后收集粗產(chǎn)物，經(jīng)洗滌干燥后得到所需功能化大分子水凝膠(簡稱Calli-B)。