[發明專利]多功能藥物載體及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201611227912.8
• 申請日: 2016-12-27
• 公開（公告）號: CN106620708A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 何勇菊;龍孟秋;徐慧;李新梅;李明君
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K47/04
• 分類號: A61K47/04;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/18;A61K45/06;A61K31/704;A61K31/498;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司44224
• 代理人: 鄭彤

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，特別是涉及一種多功能藥物載體及其制備方法和應用。

背景技術

目前研究表明，單一藥物用于腫瘤治療已不能徹底治療腫瘤，這主要是由于腫瘤細胞具有一定的調節性，臨床長期給予單一的藥物，致使腫瘤細胞產生耐受性，導致藥物失去腫瘤治療作用，特別是單純的化學療法中，普遍存在多藥耐藥的確定。聯合用藥可以有效防止腫瘤細胞出現耐藥性，提高藥物的治療作用。

聯合用藥的關鍵手段就是設計藥物聯合遞釋系統，目前藥物載體的功能性比較單一，雖然許多載體同時具備觸發釋藥和促進細胞攝取的雙重功能，但是只能單載藥物，不能滿足高效性的協同藥物的裝載需求。而目前少數能夠雙載藥物的載體或缺乏觸發釋藥的功能，或無法實現促進細胞攝取。這限制了協同藥物的有效使用。

發明內容

基于此，本發明的目的是提供一種可雙載藥物、促進細胞攝取和觸發藥物釋放的多功能藥物載體。

具體的技術方案如下：

一種多功能藥物載體，包括質量比為1:1.5-2.5的介孔二氧化硅納米粒和脂質體，所述脂質體包括卵磷脂、膽固醇和1,5-十八烷基-L-谷氨酸-2-組氨酸-六氫苯酐。

在其中一些實施例中，所述脂質體包括質量比為1-1.5:3.5-4:1的1,5-十八烷基-L-谷氨酸-2-組氨酸-六氫苯酐：卵磷脂：膽固醇。

在其中一些實施例中，所述脂質體為質量比為1.25:3.75:1的1,5-十八烷基-L-谷氨酸-2-組氨酸-六氫苯酐：卵磷脂：膽固醇。

在其中一些實施例中，所述介孔二氧化硅納米粒為氨基功能化的介孔二氧化硅納米粒，粒徑為80-100nm。

本發明的另一目的是提供上述多功能藥物載體的制備方法。

具體的技術方案如下：

上述多功能藥物載體的制備方法，包括如下步驟：

將卵磷脂、膽固醇和1,5-十八烷基-L-谷氨酸-2-組氨酸-六氫苯酐溶于有機溶劑，于35-45℃真空旋轉成膜，干燥得脂質膜；

將所述介孔二氧化硅納米粒分散于水中，于35-40℃與所述脂質膜水合反應15-30min；

離心收集產物，洗滌即得所述多功能藥物載體。

本發明的另一目的是提供一種雙載藥物。

具體的技術方案如下：

一種雙載藥物，包括上述多功能藥物載體、疏水藥物以及親水藥物。

在其中一些實施例中，所述疏水藥物與所述多功能藥物載體的質量比為1:80-120；所述親水藥物與所述多功能藥物載體的質量比為1-1.5:80-120。

在其中一些實施例中，所述疏水藥物選自生物藥劑學分類系統(BCS)中II類和生物藥劑學分類系統(BCS)中Ⅳ類中的一種或幾種；所述親水藥物選自：生物藥劑學分類系統(BCS)中Ⅰ類和生物藥劑學分類系統(BCS)中Ⅲ類中的一種或幾種。

分類系統BCS中Ⅰ類和生物藥劑學分類系統BCS中Ⅲ類中的一種或幾種。

本發明的另一目的是提供上述雙載藥物的制備方法。

具體的技術方案如下：

上述雙載藥物的制備方法，包括如下步驟：

將疏水藥物、卵磷脂、膽固醇和1.5-十八烷基-L-谷氨酸-組氨酸-六氫苯酐溶于有機溶劑，于35-40℃真空旋轉成膜，干燥得裝載疏水藥物的脂質膜；

將介孔二氧化硅納米粒分散于親水藥物的水溶液中，共孵育22-26h,離心收集產物，洗滌即得裝載親水藥物的介孔二氧化硅納米粒；

將所述裝載親水藥物的介孔二氧化硅納米粒分散于水中，于35-40℃與所述裝載疏水藥物的脂質膜水合反應15-30min；

離心收集產物，洗滌即得雙載藥物。

上述多功能藥物載體采用正電的氨基功能化的介孔二氧化硅納米粒為內核，采用具有pH敏感電荷翻轉的脂質體作為外殼。在中性條件下，通過靜電吸附方式將脂質體包覆至氨基功能化的介孔二氧化硅納米球表面，構建多功能藥物載體。在中性條件下，由于表層脂質雙層緊密包覆在氨基功能化的介孔二氧化硅納米球表面，該載體呈穩定“核殼”結構的負電納米球，其中脂質雙層和介孔均可載藥；而在腫瘤組織的弱酸性條件下，載體外層的脂質雙層發生電荷翻轉，由負電變正電，增加與負電細胞膜的吸附，達到促進細胞攝取的目的；在細胞內的強酸性條件下，外層脂質雙層正電化加強，與內核氨基功能化的介孔二氧化硅納米球產生強的靜電排斥，破壞脂質雙層和載體的穩定結構，從而觸發藥物的釋放。