[發(fā)明專利]一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611225834.8
• 申請日: 2016-12-27
• 公開（公告）號: CN106727680A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐飛;王亞平;李賽梅;楊祿鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 山東齊都藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K33/14
• 分類號: A61K33/14;A61K9/08;A61K47/18;A61K47/12;A61P7/10;A61K31/047;A61K31/7004
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法。

背景技術(shù)

甘油果糖氯化鈉注射液于1993年在我國批準(zhǔn)上市用于腦血管病、腦外傷、腦腫瘤、顱內(nèi)炎癥及其他原因引起的急慢性顱內(nèi)壓升高，腦水腫等癥。在研究過程中，所制樣品按照《中國藥典》2010年版二部“甘油果糖氯化鈉注射液”項(xiàng)下之規(guī)定，在284nm波長處測定吸光度，考察各因素對所制果糖注射液的主要質(zhì)量指標(biāo)5-羥甲基糠醛（5-HMF）以及顏色的影響。

5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成，分子中含一個呋喃環(huán)，一個醛基，一個羥甲基，其化學(xué)性質(zhì)比較活潑，易發(fā)生氧化、氫化和縮合等反應(yīng)。5-羥甲基糠醛對人體橫紋肌、內(nèi)臟基因和神經(jīng)均有損害，對眼睛、皮膚、上呼吸道及粘膜有刺激作用，并能與人體蛋白質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生蓄積中毒，長期以來人們將它視為一種毒性物質(zhì)加以控制，在含果糖的制劑中作為一種重要的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制。

在現(xiàn)有已公開的技術(shù)文獻(xiàn)中，對甘油果糖氯化鈉注射液中5-羥甲基糠醛含量的控制是該領(lǐng)域技術(shù)研究重點(diǎn)。發(fā)明人按照現(xiàn)有文獻(xiàn)所公開的處方和制備工藝進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有處方及工藝可保證5-羥甲基糠醛含量在標(biāo)準(zhǔn)要求的安全限度以內(nèi)，但對其進(jìn)行穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，甘油果糖中的5-羥甲基糠醛含量明顯上升，并超過了安全限度，給患者用藥帶來巨大隱患。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法，該注射劑處方及制備方法可有效控制5-羥甲基糠醛的含量，穩(wěn)定性良好，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

一種甘油果糖氯化鈉注射液，由甘油、果糖、氯化鈉、活性炭、依地酸鈣鈉、枸櫞酸組成，其中，甘油含量占總量10%，果糖含量占5%，氯化鈉含量占0.9%，活性炭含量占0.06%，依地酸鈣鈉含量占0.03%。

一種甘油果糖氯化鈉注射液，由甘油、果糖、氯化鈉、活性炭、依地酸鈣鈉、枸櫞酸組成，其中每1L甘油果糖氯化鈉注射液中，甘油含量為0.1kg，果糖含量占0.05 kg，氯化鈉含量占0.009kg，活性炭含量占0.0006kg，依地酸鈣鈉含量占0.0003kg，枸櫞酸適量。

一種甘油果糖氯化鈉注射液制備方法，包括以下步驟：

（1）按處方稱取原料和輔料，備用；

（2）將甘油、氯化鈉置于燒杯中，加注射用水使氯化鈉濃度為4%，用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分鐘，放冷至80℃，采用0.22μm微孔濾膜過濾后轉(zhuǎn)移至另1燒杯中，補(bǔ)加注射用水至2L，使用玻璃棒攪拌均勻，開啟氮?dú)猓{(diào)節(jié)氮?dú)鈮毫Ρ頌?.1bar，取樣檢測甘油和氯化鈉含量；

（3）將依地酸鈣鈉投入到燒杯中，攪拌溶解，在40℃條件下加入果糖，使用玻璃棒攪拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值，取樣檢測果糖含量；

（4）檢測合格后采用0.22 μm微孔濾膜過濾后灌裝至非PVC軟袋或玻璃瓶中，滅菌，結(jié)束后取樣檢測5-羥甲基糠醛。

其中，所述的步驟（3）調(diào)節(jié)pH值至4.2-4.6，進(jìn)一步至4.3；

所述的步驟（4）滅菌溫度為121℃，滅菌時間為8分鐘。

本發(fā)明實(shí)驗(yàn)人員研究發(fā)現(xiàn)，5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成，pH值對果糖水解產(chǎn)生5-羥甲基糠醛的影響較大。pH范圍為4.2-4.6對5-羥甲基糠醛值影響較小，將pH調(diào)低調(diào)高后，測得5-羥甲基糠醛值偏高。

本發(fā)明采用合適的pH值、穩(wěn)定劑處方量、配制工藝，可有效保證產(chǎn)品質(zhì)量，并控制5-羥甲基糠醛含量在最低限度。其中，所述5-羥甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高溫下脫水生成，pH值對果糖水解產(chǎn)生5-羥甲基糠醛的影響較大。pH范圍為4.2-4.6對糠醛值影響較小，將pH調(diào)低調(diào)高后，測得糠醛值偏高。

本發(fā)明的有益效果為：果糖在弱酸性條件下水解成5-羥甲基糠醛，在整個制備工藝中，pH、滅菌溫度及滅菌時間、處方、配制工藝都是影響產(chǎn)品質(zhì)量及5-HMF含量高低的重要因素，本發(fā)明采用合適的pH值、穩(wěn)定劑處方量、配制工藝，可保證產(chǎn)品質(zhì)量，并控制5-羥甲基糠醛含量在最低限度。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

實(shí)施例1