[發明專利]一種噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201611224981.3
• 申請日: 2016-12-27
• 公開（公告）號: CN106632135A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 譚勝連;賈永兵;文青;周從鷹;朱寶瑩
• 申請（專利權）人: 廣州白云山天心制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D277/593
• 分類號: C07D277/593
• 代理公司: 廣州三辰專利事務所(普通合伙)44227
• 代理人: 范欽正

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的制備方法及其應用。

技術背景

藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中存在的雜質息息相關，所以雜質研究是藥物質量研究、質量控制和安全性研究的重點，涉及定性研究及定量研究，貫穿于藥學研究的全過程。

雜質的來源包括工藝雜質(合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等)、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。雜質對照品是藥物雜質研究的重要關鍵，但大多數藥物的雜質并沒有對照品提供，即雜質對照品的獲得已經成為大多數藥物雜質研究的瓶頸。

頭孢地尼是日本藤澤藥品工業株式會社生產的一種抗生素，本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌活性，并對大部分β-內酰胺酶穩定，所以許多耐青霉素和頭孢菌素的微生物對本品敏感。但是，與大多數頭孢類抗生素一樣，頭孢地尼在酸、堿、高溫光照等條件下，會產生一系列降解雜質。

美國藥典usp39版中收載的頭孢地尼雜質(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺，可通過高溫、酸堿破壞頭孢地尼觀察到(HPLC法)，但是破壞后的產物較多，難以通過簡單方法純化獲得純品。

1995年，日本的Yoshihiko Okamoto課題組報道了在pH6.0，溫度37℃條件下破壞頭孢地尼制備(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺的方法，但是此方法操作非常麻煩，需要經過多次凍干和制備液相純化，且收率非常低，1g頭孢地尼原料僅能得6mg的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺，同時由于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺自身的結構特性，難以采用常規手段長時間保存。

故我們提供了一種操作簡單，條件溫和的一種噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備方法，得到的噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚質量穩定，易于長期儲存，并且可以很容易通過酸性水解方式得到(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺，應用于頭孢地尼原料以及制劑的質量控制研究。

噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚

(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2，2-羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡單、條件溫和，可達克級規模制備頭孢地尼雜質衍生物的一種噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的方法。

本發明所述的噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的制備步驟如下：

控制溫度為-5℃～20℃，向反應瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇1.5g～2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯7.9g～15.7g，40ml～100ml四氫呋喃，5ml～40ml水，攪拌30min，滴加堿1.6g～6.08g，反應3h～12h后，經TLC檢測氨基乙醛縮二甲醇反應完全，減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入20ml～60ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

以上本發明最佳方案為：

控制溫度為10℃，向反應瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯10.5g，100ml四氫呋喃，20ml水，攪拌30min，滴加堿1.6g～6.08g，反應7h后，經TLC檢測氨基乙醛縮二甲醇反應完全，減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后用于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

本發明所述步驟中，氨基乙醛縮二甲醇與(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯、堿的摩爾比為1：1.0～2.0：1.1～3.0。

以上本發明所述四氫呋喃與水的比例為20：1～1：1。

本發明所述步驟中，堿為三乙胺、二乙胺、二異丙胺。