[發(fā)明專利]一種電荷可翻轉(zhuǎn)的還原敏感可逆交聯(lián)納米膠束的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611215858.5
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN106750376B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁媛媛;倪才華;張麗萍;石剛;桑欣欣
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: C08J3/07
• 分類號: C08J3/07;C08J3/24;C08G73/02;A61K9/107;A61K47/34
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本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，首先以硫辛酸、乙二胺在N,N'?羰基二咪唑催化劑下，合成黃色凝膠狀化合物硫辛酰乙二胺；再用硫辛酰乙二胺、聚乙二醇二縮水甘油醚和賴氨酸通過親核加成機(jī)理進(jìn)行聚合，制備了聚(賴氨酸?co?聚乙二醇二縮水甘油醚?co?硫辛酰乙二胺)三元共聚物，然后在選擇性溶劑中通過自組裝形成兩性離子納米膠束。在不同pH條件下通過質(zhì)子化/去質(zhì)子化作用，可賦予膠束優(yōu)異的抗蛋白質(zhì)非特異性吸附以及增強(qiáng)的細(xì)胞攝取性能；硫辛酰基中的二硫鍵可在1,4?二巰基蘇糖醇作用下形成線性聚雙硫結(jié)構(gòu)，使膠束內(nèi)核交聯(lián)并在細(xì)胞內(nèi)還原條件下破壞交聯(lián)結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)藥物的控釋。本發(fā)明的納米膠束有望成為治療癌癥的藥物載體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種電荷可翻轉(zhuǎn)的還原敏感可逆交聯(lián)納米膠束的制備方法。

背景技術(shù)

在過去的幾十年里，為了提高化療藥物的治療效果，納米膠束、囊泡、微球等聚合物載體得到大力發(fā)展。聚合物藥物載體通過鏈段與藥物的親疏水作用物理包封藥物或共價結(jié)合藥物，以改善藥物在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性，提高對治療部位的靶向性以及有效減少對身體的副作用。然而，目前發(fā)展的納米藥物載體仍然面臨一些挑戰(zhàn)，例如載體與血液成分的相互作用、抗體液稀釋穩(wěn)定性差以及低的細(xì)胞攝取率等等。

載藥納米載體在進(jìn)入人體之后，受到大量體液稀釋，穩(wěn)定性變差。為了提高穩(wěn)定性，對載體進(jìn)行親水殼交聯(lián)、疏水核交聯(lián)或核殼界面交聯(lián)，以降低稀釋引起的載體解離。然而，這些傳統(tǒng)的交聯(lián)方式在穩(wěn)定載體的同時也降低了藥物釋放的效率。此外，極少數(shù)交聯(lián)結(jié)構(gòu)是具有生物相容性以及生物可降解性的，這大大限制了此類載體在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

血液中的復(fù)雜蛋白質(zhì)成分，容易與攜帶正電荷的載體或與載體中的活性基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)而使載體聚集，被清除體外。而順利進(jìn)入靶向部位的載體因細(xì)胞膜排斥減少了細(xì)胞對載藥載體的攝入，影響藥物的生物利用度。近年來，研究人員將酸敏感鍵斷裂引起的電荷轉(zhuǎn)換應(yīng)用于藥物載體，使得載體在體內(nèi)循環(huán)時帶負(fù)電荷，有效避免與血液中蛋白的相互作用；進(jìn)入腫瘤組織中時，弱酸環(huán)境使載體帶上正電荷，可增強(qiáng)載體與癌細(xì)胞的相互作用，提高細(xì)胞對載體的攝取。此種電荷轉(zhuǎn)換的優(yōu)點(diǎn)在于同時賦予載體抗蛋白吸附性能和提高細(xì)胞攝取能力。

目前，關(guān)于具有電荷翻轉(zhuǎn)的可逆核交聯(lián)的藥物載體報(bào)道較少，賦予電荷翻轉(zhuǎn)性質(zhì)以及交聯(lián)結(jié)構(gòu)所需的反應(yīng)繁瑣，且形成的材料多不能滿足生物可降解性，降低了此類材料的應(yīng)用可行性。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種生物相容性良好的電荷可翻轉(zhuǎn)的還原敏感可逆交聯(lián)納米膠束的制備方法。

本發(fā)明提供一種電荷可翻轉(zhuǎn)的還原敏感可逆交聯(lián)納米膠束，該聚合物是由三種單體聚乙二醇二縮水甘油醚、賴氨酸和硫辛酰乙二胺通過親核開環(huán)反應(yīng)合成，合成示意圖如圖1所示。為了達(dá)到合適的親疏水比例形成膠束，所選聚乙二醇二縮水甘油醚分子量為315g/mol。三種單體的投料摩爾比為1:0.9:0.1～1:0.1:0.9，可調(diào)節(jié)組分比例控制膠束的形成以及其等電點(diǎn)。本發(fā)明中親核加成反應(yīng)在50℃下反應(yīng)三天，高溫長時間反應(yīng)有利于形成分子量大且均一的聚合物，使組裝的膠束粒徑分散性更低。三種單體單元在納米膠束中具有各自的功能作用：1)聚乙二醇二縮水甘油醚作為連接兩個功能小分子的橋梁，生物相容性好；2)賴氨酸作為人體必需氨基酸之一，分子中的羧基和胺基可在不同pH條件下實(shí)現(xiàn)質(zhì)子化/去質(zhì)子化，從而控制載體表面所帶電荷，同時實(shí)現(xiàn)血液抗蛋白吸附以及增強(qiáng)的細(xì)胞吸收性能；3)硫辛酸是人體內(nèi)的抗氧化劑，其五元環(huán)中的二硫鍵可在催化量的DTT作用下與多個相鄰的二硫鍵形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，而此交聯(lián)結(jié)構(gòu)在高濃度的還原劑(如GSH)作用下可斷裂，這種特殊的可逆交聯(lián)結(jié)構(gòu)可穩(wěn)定載體在體內(nèi)循環(huán)，而在細(xì)胞內(nèi)部高濃度GSH作用下即可被破壞，提高藥物的靶向釋放能力。

本發(fā)明還提供一種電荷可翻轉(zhuǎn)的還原敏感可逆交聯(lián)納米膠束的制備方法，依次包括以下步驟：

1)硫辛酸和乙二胺在催化劑N,N'-羰基二咪唑作用下反應(yīng)生成硫辛酰乙二胺；