[發明專利]N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611214606.0
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN106854206B
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發明（設計）人: 劉欣宇;徐春華;張亮;胡國強;李珂
• 申請（專利權）人: 鄭州工業應用技術學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明公開了N?甲基莫西沙星醛縮4?芳基氨基硫脲類衍生物及其制備方法和應用，具有如下式(I)的結構通式：式I中，Ar為苯基、取代苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。本發明所述N?甲基莫西沙星醛縮4?芳基氨基硫脲類衍生物，實現了雙手性取代氟喹諾酮骨架、席夫堿亞胺及硫脲等三種優勢藥效團的拼合，從而增加了新化合物的抗腫瘤活性、降低對正常細胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質開發全新結構的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于創新藥物合成技術領域，具體涉及N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物，同時還涉及N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

新藥創新起源于先導物的發現，而基于優勢藥效團骨架的拼合構建先導物分子是最經濟和有效的策略。由醛或酮與氨基硫脲類構建的縮氨基硫脲類衍生物因其與大分子或金屬離子易產生配合物或螯合作用而表現出廣泛的藥理活性備受關注。然而，構建縮氨基硫脲分子的醛或酮多為常見的苯類或雜環芳香類的醛和酮，而對喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛類形成的縮氨基硫脲類目前尚未見報道。另一方面，喹啉優勢藥效團骨架不僅是重要天然產物生物堿，如奎寧和喜樹堿類的重要結構單元，也是抗菌氟喹諾酮類藥物的藥效團骨架。同時，氟喹諾酮類藥物因有親水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹諾酮類藥物的作用靶點—拓撲異構酶(TOPO)也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點，可將其抗菌活性轉化為抗腫瘤活性。為此，將氟喹諾酮C-3羧基轉化為甲酰基形成相應的氟喹諾酮C-3醛，然后與氨基硫脲類縮合，進而實現喹啉骨架與縮氨基硫脲藥效團間的拼合，以期達到不同結構藥效團間的活性疊加，從中發現具有抗腫瘤活性的氟喹諾酮候選化合物，將為抗腫瘤藥物的研究開拓新途徑。

發明內容

本發明的目的在于提供N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類類衍生物，具有抗腫瘤的作用和功效，同時提供N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物的制備方法。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案如下：

N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物，具有如下式(I)所示的結構通式：

式I中，Ar為苯基、取代苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。

上述N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物，具體為以下結構的化合物：

上述N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物的制備方法，具體制備步驟包括：

(1)以式(II)所示的莫西沙星為原料，經甲基化反應制得式(III)所示的N-甲基莫西沙星；

(2)將式(III)所示的N-甲基莫西沙星經肼解反應制得式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼；式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼進行酰肼基的氧化反應，經后處理可得式(V)所示的N-甲基莫西沙星醛；

(3)將式(V)所示的N-甲基莫西沙星醛與式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲類進行醛胺縮合反應，經后處理得式(I)所示的N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物；

上述N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物的制備方法，步驟(2)中進行酰肼基的氧化反應得方法如下：式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼與鐵氰化鉀在氯仿和氨水的混合溶劑中常溫反應；

其中，所述式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼與鐵氰化鉀的摩爾比為1：3.0～5.0。

上述N-甲基莫西沙星醛縮4-芳基氨基硫脲類衍生物的制備方法，式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲類的制備方法如下：