[發明專利]Y型兩親嵌段共聚物及其制備方法和以該共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束

有效

• 申請號: 201611211941.5
• 申請日: 2016-12-25
• 公開（公告）號: CN106750343B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 胡志國;王小坤;商曉紅;凡小山;丁真真
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;C08G63/08;A61K9/107;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司 41107
• 代理人: 于兆惠

本發明公開了一種Y型兩親嵌段共聚物及其制備方法和以該共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束，屬于高分子聚合物及載藥膠束技術領域。本發明的技術方案要點為：Y型兩親嵌段共聚物，其結構式為。本發明還公開了該Y型兩親嵌段共聚物的制備方法及以該Y型兩親嵌段共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束及其制備方法。本發明采用stereocomplex的方法制備了一系列Y型兩親共聚物載藥體系，通過比較、優化、選擇合適的藥物載體構筑藥物輸送體系，降低藥物的毒副作用，改變藥物的藥代動力學從而提高療效，操作簡單，對設備要求低，采用現有設備即可進行生產。

技術領域

本發明屬于高分子材料聚合物及載藥膠束技術領域，具體涉及一種Y型兩親嵌段共聚物及其制備方法和以該共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束。

背景技術

聚乳酸(Polylactic acid，PLA)又稱聚丙交酯，是由來源豐富的乳酸分子通過化學方法得到的，是20世紀90年代迅速發展起來的新一代可完全降解的高分子材料。聚乳酸在體內的降解產物是乳酸(人和所有高級動物體內的正常代謝產物)，最終會分解為無毒的水和二氧化碳。正因為聚乳酸具有生物相容性和可降解性使其成為藥物輸送體系的熱點，并且已被美國FDA批準應用于臨床。

兩親聚合物膠束作為抗腫瘤藥物載體具有廣闊的應用前景，它可以有效增強藥物穩定性，提高藥物的選擇性并能夠根據病灶部位與正常組織的環境差異控制釋放藥物，使藥物有效地富集于腫瘤組織處，進而提高治療效果和病人的生命質量。基于聚乳酸、聚甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯這兩種具有良好生物相容性的材料，設計并合成了穩定性增強的載藥膠束，期望將其用于抗腫瘤藥物的輸送體系中。

兩親性聚合物既含有親水性鏈段又含有疏水性鏈段，它們之間通過共價鍵結合在一起。在選擇性溶劑中，聚合物可以自組裝形成不同形態的膠束，包括球形、囊泡、棒狀、管狀和葉瓣形等。根據自組裝形成膠束原理的不同，聚合物膠束可分為嵌段共聚物膠束、聚電解質共聚物膠束、接枝共聚物膠束和非共價鍵膠束等。

聚合物膠束是在多種驅動力協同作用下形成的，膠束內分子間是以非共價鍵締合的，因而其在溶液中不穩定，容易受外界因素如溫度、pH值、溶劑、稀釋和剪切力等影響，導致膠束結構的解體。理想狀況下，載藥膠束在藥物輸送過程中要具有很好的穩定性才能將藥物有效地輸送到病灶部位從而達到較好的療效。因此作為載藥材料，設計并合成穩定的膠束就變得十分重要。

阿霉素(Doxorubicin)是一種常見的抗腫瘤模型藥物，廣泛應用于癌癥的治療中，其作用機理主要通過插入DNA中并與之相互作用抑制核酸的合成，從而抑制癌細胞的生長。本發明通過包載和釋放阿霉素用來研究所合成聚合物的體外釋放能力。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種Y型兩親嵌段共聚物，以該共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束，以及它們的制備方法，該方法設計制備了一系列Y型兩親共聚物載藥體系，通過選擇合適的藥物載體構筑藥物輸送體系可以降低藥物的毒副作用，改變藥物的藥代動力學從而提高療效。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，Y型兩親嵌段共聚物，其特征在于該Y型兩親嵌段共聚物的結構式為：

本發明所述的Y型兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)雙羥基引發劑的合成

向圓底燒瓶中加入三羥甲基乙烷，再加入干燥丙酮攪拌10min，然后用注射器吸取三乙胺加入到圓底燒瓶中，攪拌30min后將圓底燒瓶置于冰浴中，用恒壓滴定漏斗將2-溴代異丁酰溴溶液以8-10s/滴的速率滴加到圓底燒瓶中，待2-溴代異丁酰溴溶液滴加完全后，撤去冰浴，在室溫條件下反應24h，待反應完全后抽濾反應產物，收集濾液，向濾液中加入無水Na₂CO₃，在室溫條件下攪拌5h，然后抽濾，得到的淡黃色濾液過硅膠柱純化，收集目標產物，旋蒸濃縮后于35℃真空干燥得到白色固體雙羥基引發劑；