[發明專利]Y型兩親嵌段共聚物及其制備方法和以該共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束

有效

• 申請號: 201611211941.5
• 申請日: 2016-12-25
• 公開（公告）號: CN106750343B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 胡志國;王小坤;商曉紅;凡小山;丁真真
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;C08G63/08;A61K9/107;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司 41107
• 代理人: 于兆惠

1.Y型兩親嵌段共聚物，其特征在于該Y型兩親嵌段共聚物的結構式為：

結構式中的m、n、p分別代表聚合度，其中m＝n＝27，p為任意大于零的整數。

2.一種權利要求1所述的Y型兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)雙羥基引發劑的合成

向圓底燒瓶中加入三羥甲基乙烷，再加入干燥丙酮攪拌10min，然后用注射器吸取三乙胺加入到圓底燒瓶中，攪拌30min后將圓底燒瓶置于冰浴中，用恒壓滴定漏斗將2-溴代異丁酰溴溶液以8-10s/滴的速率滴加到圓底燒瓶中，待2-溴代異丁酰溴溶液滴加完全后，撤去冰浴，在室溫條件下反應24h，待反應完全后抽濾反應產物，收集濾液，向濾液中加入無水Na₂CO₃，在室溫條件下攪拌5h，然后抽濾，得到的淡黃色濾液過硅膠柱純化，收集目標產物，旋蒸濃縮后于35℃真空干燥得到白色固體雙羥基引發劑；

(2)Y型疏水嵌段PLA的合成

將反應瓶放入加熱套中，抽真空，通氮氣反復三次，待反應瓶溫度降至室溫后，在氮氣條件下向反應瓶內加入單體丙交酯，抽真空/充氮氣30min，然后在氮氣條件下向反應瓶中加入步驟(1)得到的雙羥基引發劑，抽真空/充氮氣30min，將反應瓶置于130℃的油浴中，待其完全溶解后，用注射器吸取辛酸亞錫加入至反應瓶中，關閉氮氣攪拌反應24h，反應結束后，取出反應瓶，降至室溫后向反應瓶中加入二氯甲烷溶解反應產物，待其全部溶解后，將此溶液逐滴加入到乙醚中沉淀，重復溶解-沉淀-抽濾三次，收集沉淀物，置于35℃的真空干燥箱中干燥得到白色固體Y型疏水嵌段PLA；

(3)Y型兩親嵌段共聚物PLA-b-PDMAEMA的合成

將反應瓶放入加熱套中，抽真空，通氮氣反復三次，待反應瓶溫度降到室溫后，在氮氣條件下向反應瓶中加入步驟(2)得到的Y型疏水嵌段PLA大分子引發劑和無水四氫呋喃，鼓泡30min，然用注射器吸取聚甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯PMDETA加入到反應瓶中，繼續鼓泡30min，在氮氣條件下向反應瓶中加入CuBr，將反應瓶密封后置于60℃的油浴中反應24h，反應結束后，取出反應瓶，降至室溫后向反應瓶中加入三氯甲烷溶解反應產物，將溶液通過堿性氧化鋁柱子以三氯甲烷為流動性將銅離子除去，收集溶液，旋蒸濃縮，然后將其沉淀在乙醚中，重復溶解-沉淀-抽濾兩次，收集沉淀物，置于35℃的真空干燥箱中干燥得到白色固體Y型兩親嵌段共聚物PLA-b-PDMAEMA。

3.根據權利要求2所述的Y型兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述的三羥基甲基乙烷、三乙胺與2-溴代異丁酰溴的投料摩爾比為1.12:1.07:1，過硅膠柱純化采用干法上樣，以體積比為2:3的乙酸乙酯與石油醚混合溶液為流動相。

4.根據權利要求2所述的Y型兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于：步驟(2)中所述的單體丙交酯與雙羥基引發劑的投料摩爾比為27.78:1，單體丙交酯為L-丙交酯或D-丙交酯中的一種或多種。

5.一種以Y型兩親嵌段共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束，其特征在于該載藥膠束由權利要求1所述的Y型兩親嵌段共聚物和疏水性藥物組成，其中疏水性藥物包裹在Y型兩親嵌段共聚物疏水嵌段形成的疏水核中。

6.根據權利要求5所述的以Y型兩親嵌段共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束，其特征在于：所述的載藥膠束的粒徑為40-200nm。

7.根據權利要求5所述的以Y型兩親嵌段共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束，其特征在于：所述的疏水性藥物為阿霉素。

8.根據權利要求5所述的以Y型兩親嵌段共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束，其特征在于：所述的Y型兩親嵌段共聚物為共聚物PDLA-b-PDMAEMA、共聚物PLLA-b-PDMAEMA或由共聚物PDLA-b-PDMAEMA和共聚物PLLA-b-PDMAEMA組成的立構復合物sc-PLA-b-PDMAEMA。

9.一種權利要求5所述的以Y型兩親嵌段共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束的制備方法，其特征在于具體步驟為：將上述得到的Y型兩親嵌段共聚物PLA-b-PDMAEMA和疏水性藥物溶解于共溶劑中，其中共溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或三乙胺，再向上述溶液中滴加二次蒸餾水直至載藥膠束溶液的濃度為0.5mg/mL，然后透析除去共溶劑，過濾，冷凍干燥得到以Y型兩親嵌段共聚物為載體靶向胞內釋藥的載藥膠束。