[發明專利]一種抗腫瘤熒光化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201611202340.8
• 申請日: 2016-12-23
• 公開（公告）號: CN106632411B
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 宋德朋
• 申請（專利權）人: 浙江大學常州工業技術研究院
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;C09K11/06;A61P35/00
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 朱鑫樂

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種抗腫瘤熒光化合物、其制備方法及用途。本發明的有益效果是，本發明提供的抗腫瘤熒光化合物帶有熒光基團，能夠進行熒光標記示蹤；且該化合物能夠專屬性的在腫瘤細胞的酸性條件下發生Bergman環化反應，從DNA實驗和細胞實驗結果可以看到，其對DNA有明顯的鏈裂解作用并且對腫瘤細胞有明顯的毒性作用，同時實現了對腫瘤細胞和正常細胞的高度選擇性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種抗腫瘤熒光化合物、其制備方法及用途。

背景技術

腫瘤是一種涉及到細胞生長失控的復雜疾病，已經成為當今威脅人類健康、危及生命的重大疾病之一，更成為導致死亡的主要原因之一。長期以來，腫瘤治療都是醫學界研究專注的一大課題。腫瘤通常的醫療手段是手術治療、生物治療、放射治療和化學治療，其中化學治療是多種腫瘤的主要方式。

具有生物活性的一些天然/合成類抗生素化合物，比如紫杉醇、阿霉素等，一直是主流的腫瘤治療藥物，有的已經被廣泛地使用于臨床。然而，多數抗腫瘤藥物也顯示出嚴重的副作用：它們在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞也有一定毒性，比如：血小板減少癥和肝毒性，長期使用還會使腫瘤細胞產生耐藥性等。因此，開發新的具有毒性低、特異性好的抗腫瘤藥物已成為當今的有機和藥物化學中的一個重要方向。

烯二炔類抗腫瘤抗生素是天然腫瘤抗生素的一類，它們具有獨特的分子結構、新穎的作用機制和高效的抗腫瘤活性，是迄今為止已經發現的活性最強的抗腫瘤物質之一，具有良好的發展前景，并已經成為化學、生物和醫藥領域重點研究對象。許多天然烯二炔腫瘤抗生素具有很高的細胞毒性，在微摩爾濃度即可誘導腫瘤細胞的凋亡，例如Calicheamicin的半數殺傷濃度在pg/μL水平，比阿霉素強1000倍以上。目前發現的烯二炔類抗生素中Neocarzinostatin已經用于臨床實踐，主要治療白血病、胃癌、胰腺癌等。這類化合物通過發生Bergman Cyclization反應可以產生雙苯基自由基，與DNA直接作用奪取DNA分子鏈上的H原子，從而導致DNA鏈的斷裂，從分子水平促使腫瘤細胞凋亡。然而這些烯二炔類抗腫瘤抗生素依然無法識別和區分正常細胞和腫瘤細胞，因此對正常細胞具有一定的毒副作用。

目前為止大部分烯二炔引發上述Bergman環化的條件，要么是比較高的溫度加熱，要么是紫外光照；即使少數烯二炔靠金屬離子或者堿性條件引發，但這些條件在人體內都較難以實現。人體在正常的代謝過程中靠酸堿平衡維持細胞或組織處在一個偏中性的生理環境中；而一旦發生癌變，腫瘤細胞可以通過異常的能量代謝為自己的生存繁殖創造一個不適于正常細胞生存的酸性微環境。如果利用腫瘤細胞內的酸性微環境，來引發烯二炔的Bergman環化反應，那么烯二炔不僅能夠對腫瘤細胞產生毒性，而且只在腫瘤細胞的酸性微環境下發生反應，而在正常細胞的偏中性環境下并不發生Bergman環化反應，這樣就可以達到烯二炔正確的區分正常細胞和腫瘤細胞的目的，選擇性的殺死腫瘤細胞而對正常細胞不造成傷害，這為設計新型高選擇性的抗腫瘤烯二炔開拓了新的思路。

專利CN201410211924.6中設計和合成了含有三乙氧基基團的烯二炔，其在酸性條件下可以造成DNA鏈斷裂并且能夠導致腫瘤細胞的凋亡。但是三乙氧基基團對酸性條件比較敏感，只要是相對的酸性條件都可以引發反應，無法保證在人體內復雜的細胞微環境下適時在腫瘤細胞內發生反應產生細胞毒性；此外，該化合物因為沒有熒光也無法進行標記示蹤。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：克服現有技術中抗腫瘤藥物對腫瘤細胞和正常細胞不具有選擇性的缺陷，提供了一種選擇性的殺死腫瘤細胞的抗腫瘤熒光化合物。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：一種抗腫瘤熒光化合物，結構式如下所示：

本發明要解決的第二個技術問題是：克服現有技術中抗腫瘤藥物對腫瘤細胞和正常細胞不具有選擇性的缺陷的不足，提供了選擇性的殺死腫瘤細胞的抗腫瘤熒光化合物的制備方法。