[發(fā)明專利]一種Teixobactin類似物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611201619.4
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN106632604B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 粟武;武春雷;房麗晶;潘正銀;姚貴陽;王偉
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳先進技術(shù)研究院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/08;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈

本發(fā)明公開了一種Teixobactin類似物及其制備方法和應(yīng)用，制備方法包括以下步驟：1)在具有氨基的基團或肼基團的固相合成樹脂上依次偶聯(lián)6?12個氨基酸，得到直鏈肽AA₁?AA₂?……?AA_n?1?AA_n?固相合成樹脂；其中，AA_n?1選自側(cè)鏈具有羥基的氨基酸；2)AA_n?1的側(cè)鏈上縮合偶聯(lián)2個氨基酸，得到前體AA₁?AA₂?……?AA_n?1(OCOAA_i?AA_ii)?AA_n?固相合成樹脂；3)裂解固相合成樹脂，并將AA_ii與AA_n進行縮合偶聯(lián)，獲得環(huán)合產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法能夠以簡單廉價的氨基酸為原料，簡單、快速的制備該類化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及TEIXOBACTIN類似物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

Teixobactin是2015年美國科學(xué)家通過iChip技術(shù)發(fā)現(xiàn)的一種新型抗菌化合物。該化合物殺死小鼠機體中某些細菌的速度與現(xiàn)存抗生素的速度相當(dāng)，而且無毒副作用，安全有效。最關(guān)鍵的是，Teixobactin主要通過破壞細菌的細胞壁來消滅細菌，不會誘發(fā)細菌耐藥性的產(chǎn)生。然而，通過iChip技術(shù)分離、篩選Teixobactin需要相當(dāng)長的時間，工藝復(fù)雜，迅速開展其相關(guān)藥效學(xué)的評估具有很大的困難。因此發(fā)展一種高效、簡單、快速合成Teixobactin類似物的方法，得到一系列具有優(yōu)良生物活性的Teixobactin結(jié)構(gòu)類似物是本發(fā)明要解決的技術(shù)問題。

在現(xiàn)有技術(shù)1中，Teixobactin是由Kim Lewis研究組通過iChip技術(shù)對未培養(yǎng)的土壤細菌進行原位培養(yǎng)，分離得到的。然而，采用天然產(chǎn)物的分離技術(shù)，其工藝復(fù)雜，需要耗費較長的時間，并且不適合快速地開發(fā)相關(guān)的衍生物并考察其藥效學(xué)活性。

在現(xiàn)有技術(shù)2中，李學(xué)臣等將在固相上合成的線性六肽與環(huán)五肽，通過Ser/Thr連接，得到Teixobactin。但該方法涉及液相合成方式，因此合成步驟較多，涉及多種保護基的脫保護。

在現(xiàn)有技術(shù)3中，Richard J.Payne等以HMPB-NovaPEG樹脂為固相載體，選擇碳端的D-Thr和氮端的Ala作為環(huán)化位點，先合成FmocSer(tBu)-D-Thr(OH)-Resin,然后在樹枝上進行Alloc-Ile-OH與D-Thr的酯化，隨后在Ser的氮端進行側(cè)鏈延伸，然后在Ile的氮端依次連接L-allo-End、Ala，最后將線性肽從樹脂上切割下來，進行液相關(guān)環(huán)，最終脫保護，得到Teixobactin。

在現(xiàn)有技術(shù)4中，F(xiàn)ernando Albericio等以2-Cl-Trt樹脂為固相載體，將Teixobactin中的非天然氨基酸L-allo-End用L-Arg替代，選擇碳端的Ala和氮段的Arg作為環(huán)化位點，先合成線性四肽FmocIle-Ser(tBu)-D-Thr(OH)-Ala-Resin，然后在樹枝上進行Alloc-Ile-OH與D-Thr的酯化，酯化后脫掉Ile的Alloc保護基將Alloc-Arg(Pbf)-OH與Ile連接，隨后脫掉側(cè)鏈Ile的Fmoc保護基對其進行延伸，最后將線性肽從樹脂上切割下來，進行液相關(guān)環(huán)，最終脫保護，得到Teixobactin的幾個類似物。

在現(xiàn)有技術(shù)5中，Ishwar Singh等以2-Cl-Trt樹脂為固相載體，將Teixobactin中非天然氨基酸L-allo-End用L-Arg替代，選擇碳端的Ala和氮段的Arg作為環(huán)化位點，先將Teixobactin中成環(huán)的四個氨基酸連接在樹脂上得到TrtArg(Pbf)-Ile-O-D-Thr(NH₂)-Ala-Resin，然后在D-Thr的氮端進行側(cè)鏈延伸，最后將線性肽從樹脂上切割下來，進行液相關(guān)環(huán)，最終脫保護，得到Teixobactin的兩個類似物。