[發明專利]一種Teixobactin類似物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611201619.4
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN106632604B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 粟武;武春雷;房麗晶;潘正銀;姚貴陽;王偉
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/08;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

1.一種Teixobactin類似物的制備方法，其包括以下步驟：

1)在具有氨基的基團或肼基團的固相合成樹脂上依次偶聯9個氨基酸，得到直鏈肽AA₁-AA₂-……-AA₈-AA₉-固相合成樹脂；其中，AA₈選自蘇氨酸；

2)AA₈的側鏈上縮合偶聯2個氨基酸，得到前體AA₁-AA₂-……-AA₈(OCOAA₁₁-AA₁₀)-AA₉-固相合成樹脂；

3)裂解固相合成樹脂，并將AA₁₀與AA₉進行縮合偶聯，獲得環合產物；

4)脫除環合產物上的側鏈保護基；

氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、精氨酸、組氨酸、酪氨酸、胱氨酸、賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、N-Me-Phe、N-Me_2-Phe；

所述Teixobactin類似物，其結構如式1b-1h所示：

其中，步驟3)的環化條件為在待環合物中加入無水DMF、吡啶和醋酸銅，共同反應至反應完全。

2.根據權利要求1所述的Teixobactin類似物的制備方法，步驟1)中的偶聯包括以下步驟：

步驟A)脫除N末端氨基酸或固相合成樹脂上的N基保護基；

步驟B)縮合偶聯氨基酸形成酰胺鍵；

步驟C)檢測反應是否完全。

3.根據權利要求2所述的Teixobactin類似物的制備方法，步驟2)中AA₁₁的羧基與AA₈的側鏈羥基形成酯鍵。

4.根據權利要求3所述的Teixobactin類似物的制備方法，形成酯鍵的縮合劑選自DCC、DIC、HATU、HBTU、HOAt、HOBt、PyBOP、BTC中的一種或多種組合。

5.根據權利要求1所述的Teixobactin類似物的制備方法，其中，步驟3)環化反應中AA₁₀的氨基與AA₉的羧基進行環化偶聯形成酰胺鍵。

6.根據權利要求1所述的Teixobactin類似物的制備方法，其中，步驟1)和2)中氨基酸縮合偶聯形成酰胺鍵所用的偶聯活化劑獨立地選自HATU、DCC、DIC、HBTU、HOAt、HOBt、PyBOP、BTC中的一種或多種組合。

7.根據權利要求1-6任一項所述的Teixobactin類似物的制備方法，氨基酸為L構型或D構型。

8.根據權利要求1-6任一項所述的Teixobactin類似物的制備方法，其中，步驟1)中AA₁縮合至直鏈肽后不脫除N基保護基。

9.根據權利要求8所述的Teixobactin類似物的制備方法，其中，AA₁選自D-N-Me-Phe,或D-N-Me₂-Phe。

10.根據權利要求9所述的Teixobactin類似物的制備方法，其中，步驟1)中AA₁偶聯的方法為縮合偶聯Fmoc-D-N-Me-Phe-OH，隨后脫掉Fmoc，所得產物在CH₃CN/H₂O中溶脹后，加入NaBH₃CN溶液，隨后加入甲醛溶液，反應液的pH調至5-7，至反應完全；或

AA₁偶聯的方法為縮合偶聯Boc-D-N-Me-Phe-OH，不脫除Boc保護直接進入步驟2)。

11.根據權利要求10所述的Teixobactin類似物的制備方法，其中，CH₃CN和H₂O的比例為3:1。