[發(fā)明專利](±)UncarilinsA和B及其藥物組合物和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611199960.0
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN107056790B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳紀(jì)軍;耿長安;黃曉燕;馬云保;李天澤;張雪梅
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10;A61K31/499;A61P25/00
• 代理公司: 昆明協(xié)立知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(I)所示的四個isoechinulin二聚體(?)?uncarilin A(1a)、(+)?uncarilin A(1b)、(?)?uncarilin B(2a)和(+)?uncarilin B(2b)，以治療有效量的化合物1a/1b或/和2a/2b及可藥用載體或賦型劑組成的藥物組合物，化合物1a/1b或/和2a/2b及其藥物組合物的制備方法，以及作為褪黑素受體激動劑，及其在治療或改善與褪黑素受體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體地，涉及四個isoechinulin二聚體(-)‐uncarilinA(1a)、(+)‐uncarilin A(1b)、(-)‐uncarilin B(2a)和(+)‐uncarilin B(2b)，以化合物1a/1b或/和2a/2b為活性成分，作為褪黑素受體激動劑，及治療或改善與褪黑素受體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

褪黑素(melatonin，MT)是由松果體分泌的吲哚類激素，其分泌有著明顯的晝夜和季節(jié)節(jié)律性，在體內(nèi)通過激活特定的褪黑素受體發(fā)揮作用，具有改善睡眠、抗衰老和提高機(jī)體免疫力等生理活性，此外對抑郁、焦慮和疼痛也具有調(diào)節(jié)作用。褪黑素受體包括MT₁、MT₂和MT₃三種亞型，其中MT₁和MT₂兩種亞型屬G蛋白偶聯(lián)受體，共有7個跨膜片段，對褪黑素具有高親和性，是人體內(nèi)褪黑素的主要作用位點(diǎn)。與MT₁和MT₂受體不同，MT₃受體(或MT₃蛋白)在動物體內(nèi)分布以及與底物的結(jié)合特性方面明顯區(qū)別于常規(guī)的膜受體，屬褪黑素低親和性受體，現(xiàn)在學(xué)者傾向于將MT₃受體歸屬為醌還原酶家族，或稱為MT₃蛋白。MT₁和MT₂受體在人體主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要位于視交叉、嗅球、中腦等，而在大腦皮質(zhì)、丘腦和胼胝體相對較少。MT₁和MT₂受體的生物學(xué)功能尚未完全揭示清楚，現(xiàn)有研究表明，激活MT₁受體可抑制視交叉上核的神經(jīng)元放電和催乳素的釋放，與褪黑素促進(jìn)睡眠和血管收縮活性有關(guān)；激活MT₂受體可引起脾細(xì)胞增殖和冠狀動脈舒張，與褪黑素晝夜節(jié)律和血管擴(kuò)張功能有關(guān)。褪黑素受體激動劑是目前新型抗抑郁和鎮(zhèn)靜催眠藥的研究熱點(diǎn)，可避免因作用于GABA受體和阿片受體等引起的藥物依賴性等副作用。自二十世紀(jì)八十年代成功克隆MT₁和MT₂受體以來，人們已經(jīng)合成多個MT受體激動劑，其中部分激動劑已經(jīng)作為抗抑郁和改善睡眠藥物上市，如阿戈美拉汀、瑞美替昂、他司美瓊等。

隨著人們對天然產(chǎn)物研究的深入，越來越多的天然小分子引起藥物化學(xué)家的興趣。特別是傳統(tǒng)中藥是發(fā)現(xiàn)天然活性分子的重要來源。傳統(tǒng)中藥鉤藤為茜草科Rubiaceae鉤藤屬Uncaria植物鉤藤U.rhynchophylla，大葉鉤藤U.macrophylla，毛鉤藤U.hirsuta，華鉤藤U.sinensis或無柄果鉤藤U.sessilifructus的干燥帶鉤莖枝。其性微寒味甘，歸肝、心包經(jīng)，具有息風(fēng)定驚，清熱平肝等功效，臨床用于治療肝風(fēng)內(nèi)動、驚癇抽搐、高熱驚厥、感冒夾驚、小兒驚啼、妊娠子癇、頭痛眩暈等，現(xiàn)已經(jīng)成為臨床降血壓和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用中藥。現(xiàn)代藥理研究表明，鉤藤具有降血壓、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、鈣拮抗、清除自由基、神經(jīng)保護(hù)等活性。鉤藤植物中主要含有吲哚生物堿、黃酮、三萜、有機(jī)酸等成分，特別是吲哚生物堿是中藥鉤藤的研究熱點(diǎn)。中藥鉤藤的降血壓活性仍然是當(dāng)前研究重點(diǎn)，研究表明鉤藤堿和異鉤藤堿是鉤藤發(fā)揮降壓作用的主要活性成分。目前，尚無鉤藤及其成分基于褪黑素受體活性方面的研究報道。