[發明專利]一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法

有效

• 申請號: 201611199860.8
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN106631837B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 蔣敏;王旭;吳標;凌林
• 申請（專利權）人: 合肥久諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C213/10
• 分類號: C07C213/10;C07C215/44
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 崇鑫;劉希慧

本發明公開一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解，過濾，取濾液重結晶，洗滌，干燥得到注射用鹽酸氨溴索。本發明操作簡捷，成本低，產品純度高，收率高，能有效清除雜質B，其他單個雜質的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。

技術領域

本發明涉及化學藥物純化技術領域，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法。

背景技術

鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化學名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環已醇鹽酸鹽，化學結構式見下式I：

鹽酸氨溴索是一種祛痰藥，由德國勃林格殷格翰大藥廠研究開發。鹽酸氨溴索注射液(商品名：沐舒坦)于上世紀80年代初在德國上市，2000年6月我國批準勃林格殷格翰大藥廠生產的沐舒坦進口。鹽酸氨溴索注射液臨床主要用于：(1)伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病的治療，如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療；(2)手術后肺部并發癥的預防性治療；(3)早產兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。

鹽酸氨溴索的合成文獻較多，如專利CN200710128121.4、CN201110445865.5、CN201210543258.7、CN201610122943.0等，但通用的合成路線為：以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛與反式對氨基環己醇為原料，經席夫堿縮合、氫化、成鹽而得，路線圖如下：

根據上述合成路線，鹽酸氨溴索中可能引入的工藝雜質主要為反應原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛(雜質E)或反式對氨基環己醇、合成中間體席夫堿(雜質C)。

鹽酸氨溴索降解雜質與手性結構及芳胺穩定性有關，尤其是手性結構，實驗證明其在高溫條件下易降解成雜質B，且溶解液遇光會引起雜質A和異構體雜質D的增加，結晶清除較難。雜質A、B、C、D、E的結構如下：

鹽酸氨溴索雜質A、B、C、D、E清除方法較多，如專利CN201110048193.4用醇水溶液精制可有效清除雜質B、E及其他有關物質；專利CN201310045450.8用水精制能將有關物質控制在0.005％以下。但以上方法均以犧牲精制收率為代價，試驗證明專利CN201110048193.4用醇水溶液精制一次的收率及專利CN201310045450.8用水精制一次的收率均不到80％，且精制母液因回收成本高，均不適合回收再精制，原料浪費嚴重。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，本發明操作簡捷，成本低，產品純度高，收率高，能有效清除雜質B，其他單個雜質的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。

本發明提出的一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解，過濾，取濾液重結晶，洗滌，干燥得到注射用鹽酸氨溴索。

優選地，將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解后，需趁熱過濾。

優選地，所述重結晶的具體步驟為：取濾液攪拌降溫至72.5-73.5℃，加晶種，攪拌降溫至25-30℃，然后降溫至0-5℃，靜置析晶，過濾取濾餅。

優選地，所述重結晶的具體步驟為：取濾液攪拌降溫至72.5-73.5℃，加晶種，在2-3h內攪拌降溫至25-30℃，然后停止攪拌，降溫至0-5℃，靜置析晶2-3h，過濾取濾餅。

優選地，用水洗滌，洗滌用水的溫度為0-5℃。

優選地，所述干燥為減壓干燥。

優選地，干燥的溫度為75-80℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的時間為3-4h。