[發(fā)明專(zhuān)利]一種卡博替尼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611199311.0
• 申請(qǐng)日: 2016-12-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632028B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王治國(guó);宋艷紅;馬秀娟;田貝貝;李世江;李超;李濤;張欣
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海再啟生物技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D215/22
• 分類(lèi)號(hào): C07D215/22
• 代理公司: 上海中優(yōu)律師事務(wù)所 31284
• 代理人: 潘詩(shī)孟

本發(fā)明公開(kāi)了一種卡博替尼的制備方法，以丙二酸二乙酯、4?氟苯胺、4?氯?6,7?二甲氧基喹啉、4?氨基苯酚和1,2?二溴乙烷等為原料，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)得到目的產(chǎn)物卡博替尼。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便、環(huán)境友好，綜合收率為50％以上，較現(xiàn)有20％的收率，具有顯著的提升，大幅降低了現(xiàn)有藥物生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種卡博替尼的制備方法。

背景技術(shù)

卡博替尼由Exelixis公司研發(fā)，于2012年11月29日獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的治療。甲狀腺髓樣癌(MTC)是一種罕見(jiàn)性、難治性、緩慢進(jìn)展性疾病。卡博替尼是一種口服藥物，通過(guò)靶向抑制MET、VEGFR2及RET信號(hào)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，它能夠殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成。

卡博替尼，分子式為C₂₈H₂₄FN₃O₅，分子量為501.51,中文名稱(chēng):N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-環(huán)丙烷二甲酰胺,英文名稱(chēng)為N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide。

如后續(xù)對(duì)比實(shí)施例所述，現(xiàn)有的合成工藝，四步反應(yīng)的總收率僅有20％，第二步用到價(jià)格昂貴的1,1-環(huán)丙基二羧酸作為起始原料；第四步用到高壓釜并在165℃下攪拌，反應(yīng)危險(xiǎn)而且操作復(fù)雜。整體上看現(xiàn)有合成工藝收率低，經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境影響都不佳。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，希望提供一種操作簡(jiǎn)便、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的卡博替尼的制備方法。

根據(jù)實(shí)施例，如以下合成路線所示，本發(fā)明提供的一種卡博替尼的制備方法，包括如下步驟：

第一步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。

將丙二酸二乙酯的有機(jī)溶液加入4-氟苯胺的有機(jī)溶液中，并加熱回流直到反應(yīng)完成。反應(yīng)液冷卻到室溫，將正己烷加入反應(yīng)液中，過(guò)濾，濾渣用水洗，剩余物重結(jié)晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

本步驟中，丙二酸二乙酯的有機(jī)溶液和4-氟苯胺的有機(jī)溶液中有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯或上述溶劑的任意組合，優(yōu)選的溶劑是二甲苯。

第二步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的合成。

將堿的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有機(jī)溶液中，攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液中有機(jī)溶劑旋干并萃取，然后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)水相的pH值到7，萃取，將有機(jī)層合并干燥后旋干，制得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸。

本步驟中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鈉。3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有機(jī)溶液中有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選甲醇。

第三步：4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺的合成。

將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和堿加入有機(jī)溶劑中，形成混合液。將4-氨基苯酚的有機(jī)溶液加入上述混合液中，加熱直到反應(yīng)完成后冷卻到室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，攪拌后過(guò)濾，減壓烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺。

本步驟中，所述有機(jī)溶劑和4-氨基苯酚的有機(jī)溶液中的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。堿為叔丁醇鉀、甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選叔丁醇鉀。