[發(fā)明專利]一種卡博替尼的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611199311.0
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN106632028B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王治國;宋艷紅;馬秀娟;田貝貝;李世江;李超;李濤;張欣
• 申請（專利權(quán)）人: 上海再啟生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 上海中優(yōu)律師事務(wù)所 31284
• 代理人: 潘詩孟

1.一種卡博替尼的制備方法，其特征是，包括如下步驟：

1)將丙二酸二乙酯的有機(jī)溶液加入4-氟苯胺的有機(jī)溶液中，并加熱回流直到反應(yīng)完成；反應(yīng)液冷卻到室溫，將正己烷加入反應(yīng)液中，過濾，濾渣用水洗，剩余物重結(jié)晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯；本步驟中：丙二酸二乙酯的有機(jī)溶液和4-氟苯胺的有機(jī)溶液中有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯，或甲苯和二甲苯的混合物；4-氟苯胺與丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1.1～1.2；

2)將堿的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有機(jī)溶液中，反應(yīng)液在0-20℃下攪拌直到反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液中有機(jī)溶劑旋干并萃取，然后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)水相的pH值到7，萃取，有機(jī)層合并干燥后旋干得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸；本步驟中：堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有機(jī)溶液中有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；

3)將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和堿加入有機(jī)溶劑中，形成混合液；將4-氨基苯酚的有機(jī)溶液加入上述混合液中，在90-110℃下反應(yīng)，反應(yīng)完成后冷卻到室溫，反應(yīng)液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，攪拌后過濾，減壓烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺；本步驟中：有機(jī)溶劑為N，N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；堿為叔丁醇鉀、甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；

4)將3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺溶于有機(jī)溶劑，在20-40℃下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并攪拌；用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層合并旋干，制得N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺；本步驟中：有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基乙酰胺；

5)將N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺和碳酸鉀加入有機(jī)溶劑和1,2-二溴乙烷的混合液中，在35-45℃下攪拌直到反應(yīng)完成，過濾旋干，粗品過洗脫柱得固體N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-環(huán)丙烷二甲酰胺，即卡博替尼；本步驟中：有機(jī)溶劑為N-甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，有機(jī)溶劑為二甲苯；4-氟苯胺與丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶1.2。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，堿為氫氧化鈉；有機(jī)溶劑為甲醇。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中，有機(jī)溶劑為N，N-二甲基乙酰胺；堿為叔丁醇鉀。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟5)中，有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。